在新医疗产品的开发中，以及更普遍的临床试验和临床研究中，了解个体患者中出现的结果重叠至关重要。通常，这个问题被过度简化，以确定不良事件 (AE) 或药物组合是否可能同时发生在患者身上。例如，如果患者同时服用地塞米松和苯巴比妥，传统方法是假设这些药物“同时发生”，因为患者在试验期间都服用了它们。然而，仔细检查可能会发现，这些药物在时间上并没有真正的重叠——一种药物可能在试验开始时服用，而另一种药物在研究结束时服用。这是在分析医疗产品监测中自发安全性报告时采用的一种方法，即假设同一份报告中记录的药物和不良事件“同时发生”，而没有明确了解这些事件是否真的同时发生。然而，由于数据的局限性，这通常是我们所能做的最好的事情。
最近推出的 FDA 医疗查询 (FMQ) 和一些关于标准化 MedDRA 查询 (SMQ) 的文献（这两者都是用于对不良事件进行分组以分析临床试验及其他领域“医学概念”的方法）引发了一些关于事件重叠的讨论（有关讨论内容，请参阅本文）。例如，利用算法评估患者体内是否存在多种不良事件类型的 SMQ 并未具体提及评估这些事件在时间上的重叠。需要审查信号以确定是否确实发生了重叠。另一方面，一些算法 FMQ 明确要求重叠作为信号发生的必要条件。这种情况的评估更具挑战性，但JMP临床中的算法 FDA 医疗查询风险报告可以评估这种必要的重叠。
评估算法 SMQ 的这种重叠性是良好的开端，但我们能否在临床试验中更普遍地运用这种重叠性？随着JMP临床19即将推出的共现报告，我们当然可以做得更好。
首先，什么是事件发生？根据 CDISC 关于事件发生数据的文档：
事件分析是指对具有给定记录或术语的受试者进行计数，通常包含字典编码类别的结构化层次结构。适合此结构的数据示例包括用于典型不良事件分析、伴随用药和病史的数据。
共现报告允许用户探索同一患者体内同时发生的所有事件对，从而估算出时间重叠，即这些事件对同时发生的天数。此外，用户可以将事件对的发生率与事件单独发生的边际频率进行比较。最后，报告会按治疗方案呈现事件对，以评估在特定治疗方案中，某些事件对是否比其他事件对更频繁地发生，或比较治疗方案中事件对同时发生的时间。共现报告目前考虑的事件包括不良事件 (AE)、合并用药 (CM) 和死亡等。
共现对话框如图 1 所示。用户可以根据 MedDRA 或 WHODrug Global 规定的各自代码名称来引用不良事件或药物，也可以根据报告文本或更高级别的分类（例如，高级术语或药物原始类别）来引用术语。这些名称将成为“关注术语”，并通过共现评估是否存在重叠。用户可以选择探索所有不良事件或药物，也可以选择探索研究特定时期（例如，治疗前、治疗中、治疗后随访、治疗后）出现的术语子集。
“将数据截断至研究开始日期”选项是一种将数据（尤其适用于长期使用多年的药物）限制至每位患者开始研究后的几天内的方法。存在多种已服用多年的药物可能会影响研究效果，但它也能评估与当前试验关联性较小的时期的重叠情况。
Figure 1. Co-occurrence dialog图 1. 共现对话框
运行 Nicardipine 研究的报告会在图 2 中提供以下输出。
Figure 2. Nicardipine example图 2. 尼卡地平示例
主要输出包含一个UpSet 图，其中包含几个重要的关注点。UpSet 图用于表示根据一个或多个因素产生的子组的频率与单独考虑每个因素的边际频率的比较。纵轴和横轴根据这些频率排序，因此图中越靠右（或下方），频率越小。
- 图中的线和点区域说明了沿“发生”垂直轴和“发生组”水平轴的兴趣术语之间的联系。
- 患者总体发生频率的条形图以发生组纵轴和发生组横轴为纵轴，分别表示各发生组的频率，目前仅限于成对出现的情况。此条形图按频率从左到右递减的顺序呈现。
- 纵轴为“发生率”，横轴为“患者总体发生率”的条形图分别显示了每种情况的发生率。此条形图按发生率从上到下递减的顺序呈现。
- 图表顶部区域，位于“治疗比例”纵轴和“发生次数”横轴之间，是一个堆叠条形图，显示了可归因于特定治疗的“发生次数组”对的比例。图表的这一部分包含许多其他选项，下文将进一步讨论。
例如，苯巴比妥和地塞米松是最左边的一对术语，表示它们在所有可能的术语对中出现的频率最高（n=470）。关注术语的这种重叠可以与苯巴比妥（n=695）和地塞米松（n=599）的个体边际频率进行比较。换句话说，695-470=225 名患者使用苯巴比妥而没有重叠的地塞米松，而 599-470=129 名患者使用地塞米松而没有重叠的苯巴比妥。带下划线的文字突出了共现报告的一个非常重要的区别，该报告专门寻找患者中时间重叠的关注术语对。一名患者可以同时服用苯巴比妥和地塞米松，但如果在同一研究日没有重叠，则不会计入 470 名服用苯巴比妥和地塞米松的患者。
因此，在 225 名使用苯巴比妥且未使用地塞米松的患者中：
- 一个子集根本不含有地塞米松。
- 其余患者将服用一些地塞米松，但不会与苯巴比妥同一天服用。
同样地，在 129 名使用地塞米松且未使用苯巴比妥的患者中：
- 一部分人根本不会服用苯巴比妥。
- 其余患者将服用一些苯巴比妥，但不会与地塞米松在同一天服用。
在这470对中，分别有48%和52%发生在服用尼卡地平或安慰剂的患者中。数据表中显示了每种治疗的边际计数，或者用户可以点击“显示选项”区域中的“按治疗频率”按钮，将条形图更改为并排显示每种治疗样本量的条形图（图3）。虽然可能需要筛选才能查看特定治疗的样本量，但我们可以观察到，分别有230名服用尼卡地平或240名服用安慰剂的患者服用了“地塞米松，苯巴比妥”的配对。
Figure 3. Frequencies by treatment图 3. 各治疗组频率
如上所述，UpSet 图（汇总处理比例的堆叠条形图）的上部可以修改以显示其他详细信息。如图 2 和图 3 所示，UpSet 格式选择为堆叠条形图，这是报告的默认视图。此外，还有三种其他视图可供选择：
- 箱线图：生成并排箱线图，总结发生组重叠的天数（图 4）。
- 范围条：生成一个范围条图，格式化为类似于置信区间，将中值总结为一个符号，其中低间隔值和高间隔值分别由最小和最大观测值表示（图 5）。
- 范围条：生成一个范围条图，格式化为类似于置信区间，将中值汇总为一个符号，其低间隔值和高间隔值分别由第一四分位数和第三四分位数表示（图 6）。
Figure 4. UpSet with box plot图 4. 箱线图的 UpSet
Figure 5. UpSet with range bar图 5. 带范围条的 UpSet
Figure 6. UpSet with interquartile range bar图 6. 四分位距条形图
请注意，UpSet 图下方提供了按治疗和总体划分的重叠天数的表格摘要。
Figure 7. Summary statistics for the Number of Days of Overlap图 7. 重叠天数的汇总统计数据
显示选项中的“感兴趣的术语”列表框可让您直接选择数据过滤器中包含特定术语的所有对。但是，务必清除数据过滤器中的当前选择，因为选择“感兴趣的术语”将遵循当前过滤器的选择。
例如，清除“部分过滤器” ，并在“关注项”列表框中选择“脑缺血”（图 8）。所有包含此关注项的对现在都显示在 UpSet 图中。
Figure 8. Occurrence groups with cerebral ischaemia图8. 脑缺血发生组
“邻近事件”报告要求用户识别感兴趣的参考事件，以探索用户定义的时间窗口内出现的其他邻近事件。与此不同， “共现”报告会根据“关注项”查找所有可能的事件对的重叠情况，并确定这些事件对在每位患者体内发生的时间长度。“邻近事件”报告更适合检查感兴趣的特定项，而“共现”报告则会检查所有项的重叠情况，以了解可能出现的关系。 “邻近事件”报告更具体，而“共现”报告可能更倾向于生成假设。换句话说，可以把“邻近事件”想象成一把手术刀，而“共现”则想象成一把猎枪。
JMP临床19让您比以往更容易理解重要结果是如何同时发生的！
