새로운 의약품 개발, 그리고 더 일반적으로 임상 시험 및 임상 연구에서 개별 환자 내에서 발생하는 결과의 중복을 이해하는 것이 중요합니다. 종종 이 문제는 환자 내에서 이상반응(AE) 또는 약물 조합이 동시에 발생할 수 있는지 확인하기 위해 지나치게 단순화됩니다. 예를 들어, 환자가 덱사메타손과 페노바르비탈을 모두 복용하는 경우, 전통적인 접근법은 환자가 임상시험 기간 동안 두 약물을 모두 복용했기 때문에 두 약물이 "동시에 발생했다"고 가정하는 것이었습니다. 그러나 자세히 살펴보면 두 약물이 시간적으로 실제로 중복되지 않는다는 것을 알 수 있습니다. 즉, 하나는 임상시험 시작 시점에, 다른 하나는 연구 종료 시점에 복용했을 수 있습니다. 이는 의료 제품 감시에서 자발적 안전성 보고서를 분석할 때 사용되는 접근법으로, 동일한 보고서에 기록된 약물과 이상반응이 실제로 동시에 발생했는지에 대한 명확한 이해 없이 "동시에 발생했다"고 가정합니다. 그러나 데이터의 한계로 인해 일반적으로 이것이 우리가 할 수 있는 최선입니다.
최근 FDA 의료 질의(FMQ)와 표준화된 MedDRA 질의(SMQ)에 대한 문헌이 소개되었는데, 이 두 가지 모두 임상 시험 및 그 이후의 "의학적 개념" 분석을 위해 이상반응(AE)을 그룹화하는 접근법입니다. 이로 인해 사건의 중복에 대한 논의가 활발해졌습니다(자세한 내용은 이 문서 참조). 예를 들어, 환자 내에서 여러 유형의 이상반응(AE)이 발생하는지 평가하기 위해 알고리즘을 활용하는 SMQ는 시간 경과에 따른 이러한 사건의 중복을 평가하는 것에 대해 구체적으로 언급하지 않았습니다. 실제로 중복이 발생했는지 확인하기 위해 신호(signals)를 검토해야 했습니다. 반면, 여러 알고리즘 FMQ는 신호 발생을 위한 요건으로 명시적인 중복을 요구합니다. 이러한 상황은 평가하기가 더 어렵지만, JMP 임상 의 알고리즘 FDA 의료 질의 위험 보고서(Algorithmic FDA Medical Query Risk Report)는 이러한 필수 중복을 평가합니다.
알고리즘 SMQ에 대한 이러한 중복을 평가하는 것은 좋은 첫걸음이지만, 임상 시험에서 발생하는 사례를 더 일반적으로 실무에 적용하여 더 나은 결과를 얻을 수 있을까요? 곧 출시될 JMP 클리니컬 19 의 동시 발생 보고서를 통해 확실히 더 나은 결과를 얻을 수 있을 것입니다.
먼저, 발생(occurrence)이란 무엇일까요? CDISC의 발생 데이터 문서에 따르면 다음과 같습니다.
발생 분석은 특정 기록이나 용어를 가진 대상의 수를 세는 것으로, 종종 사전 코딩 범주의 구조화된 계층 구조를 포함합니다. 이러한 구조에 적합한 데이터의 예로는 이상반응, 병용 약물, 병력의 일반적인 분석에 사용되는 데이터가 있습니다.
동시 발생 보고서를 통해 사용자는 환자 내에서 동시에 발생하는 모든 발생 쌍을 탐색하여, 쌍으로 발생한 발생 일수를 시간 중복 추정치로 구할 수 있습니다. 또한, 사용자는 쌍으로 발생한 발생률을 발생 빈도와 개별적으로 발생하는 한계 빈도와 비교할 수 있습니다. 마지막으로, 발생 쌍은 치료별로 제시되어 특정 치료 내에서 특정 쌍이 다른 쌍보다 더 자주 발생하는지 평가하거나 치료 내에서 쌍이 함께 발생하는 시간을 비교할 수 있습니다. 동시 발생은 현재 이상반응(AE), 병용 약물(CM), 사망과 같은 발생을 고려합니다.
동시 발생(Concurrent Oscillation) 대화 상자는 그림 1에 나와 있습니다. 사용자는 MedDRA 또는 WHODrug Global에서 지정한 개별 코드명에 따라 이상반응(AE) 또는 약물을 참조하거나, 보고된 텍스트 또는 상위 분류(예: 상위 용어 또는 약물에 대한 최초 범주)에 따라 용어를 참조할 수 있습니다. 이러한 명칭은 동시 발생(Co-occurrence)을 통해 중복 여부를 평가하는 "관심 용어"가 됩니다. 사용자는 모든 이상반응(AE) 또는 약물을 탐색하거나 연구의 특정 기간(예: 치료 전, 치료 중, 치료 후 추적 관찰, 치료 후 발생)에 발생한 용어를 하위 분류하여 탐색할 수 있습니다.
"연구 시작 시점까지 데이터 잘라내기" 옵션은 특히 수년간 만성적으로 사용되어 온 약물의 경우, 각 환자가 연구를 시작한 이후의 날짜로 데이터를 제한하는 방법입니다. 수년간 복용해 온 약물이 많으면 성과에 영향을 미칠 수 있지만, 현재 연구와는 관련성이 낮을 수 있는 기간에 대한 일부 중복도 평가합니다.
Figure 1. Co-occurrence dialog그림 1. 동시 발생 대화 상자
니카르디핀 연구 보고서를 실행하면 그림 2에 다음과 같은 출력이 제공됩니다.
Figure 2. Nicardipine example그림 2. 니카르디핀 예시
주요 출력은 몇 가지 중요한 초점 영역을 포함하는 UpSet 플롯 으로 구성됩니다. UpSet 플롯은 하나 이상의 요인에 따라 생성된 하위 그룹의 빈도를 각 요인만을 고려했을 때의 주변 빈도와 비교하여 나타내는 데 사용됩니다. 세로축과 가로축은 이러한 빈도에 따라 정렬되어 플롯에서 오른쪽(또는 아래쪽)으로 갈수록 빈도가 낮아집니다.
- 그림의 선과 점 영역은 발생 수직축을 따라 관심 용어 간의 연결과 발생 그룹 수평축을 따라 관심 용어 간의 연결을 보여줍니다.
- 발생 그룹 내 환자의 전체 빈도 세로축과 발생 그룹 가로축의 막대 그래프는 각 발생 그룹의 빈도를 나타내며, 현재는 발생 그룹 쌍으로 제한되어 있습니다. 이 막대 그래프는 왼쪽에서 오른쪽으로 감소하는 빈도로 표시됩니다.
- 발생률 세로축과 발생 환자의 전체 발생 빈도 가로축의 막대 그래프는 각 발생 빈도를 개별적으로 나타냅니다. 이 막대 그래프는 위에서 아래로 감소하는 빈도로 표시됩니다.
- 그림의 상단 영역, 치료 비율 세로축과 발생률 가로축은 누적 막대 차트로, 특정 치료에 기인하는 발생 그룹 쌍의 비율을 보여줍니다. 그래프의 이 부분에는 아래에서 자세히 설명하는 여러 추가 옵션이 있습니다.
예를 들어, 페노바르비탈과 덱사메타손은 가장 왼쪽에 있는 용어 쌍으로, 가능한 모든 용어 쌍 중에서 가장 높은 빈도(n=470)로 발생함을 나타냅니다. 관심 용어의 이러한 중복은 페노바르비탈(n=695)과 덱사메타손(n=599)의 개별적인 한계 빈도와 비교할 수 있습니다. 즉, 695-470=225명의 환자가 페노바르비탈을 사용했고 덱사메타손은 중복되지 않았고 , 599-470=129명의 환자가 덱사메타손을 사용했고 페노바르비탈은 중복되지 않았습니다 . 밑줄 친 텍스트는 환자 내에서 시간적으로 중복되는 관심 용어 쌍을 구체적으로 찾는 동시 발생 보고서의 매우 중요한 차이점을 강조합니다. 환자는 페노바르비탈과 덱사메타손을 모두 복용할 수 있지만, 같은 연구일에 중복이 없으면 페노바르비탈과 덱사메타손을 복용한 470명의 환자에 포함되지 않습니다.
따라서 중복되는 데카사메타손 없이 페노바르비탈을 투여받은 225명의 환자 중에서:
- 일부 하위 집합에는 데카사메타손이 전혀 없습니다.
- 나머지 환자들은 데카사메타손을 복용했지만, 페노바르비탈을 복용한 날과 같지는 않았습니다.
마찬가지로 중복되는 페노바르비탈 없이 데카사메타손을 투여받은 129명의 환자 중:
- 일부 하위 집합에는 페노바르비탈이 전혀 없습니다.
- 나머지 환자들은 페노바르비탈을 복용했지만, 데카사메타손을 복용한 날과 같지는 않았습니다.
이 470쌍 중 48%와 52%는 각각 니카르디핀 또는 위약 투여 환자에서 발생했습니다. 각 치료에 대한 한계 수치는 데이터 표에서 확인할 수 있으며, 사용자는 표시 옵션 영역에서 치료별 빈도를 클릭하여 각 치료의 표본 크기가 나란히 표시된 막대 차트로 변경할 수 있습니다(그림 3). 치료별 표본 크기를 보려면 필터링이 필요할 수 있지만, 니카르디핀 또는 위약 투여 환자 각각 230명과 240명에서 "덱사메타손, 페노바르비탈" 쌍이 발견되었습니다.
Figure 3. Frequencies by treatment그림 3. 치료별 빈도
위에서 언급했듯이, UpSet 플롯(치료 비율을 요약한 누적 막대 차트)의 상단 부분은 다른 세부 사항에 맞게 수정할 수 있습니다. 그림 2와 3에서 볼 수 있듯이, UpSet 형식은 보고서의 기본 보기인 누적 막대로 선택되어 있습니다. 다른 세 가지 보기도 가능합니다.
- 상자 그림: 발생 그룹의 중복 일수를 요약한 나란히 배치된 상자 그림을 생성합니다(그림 4).
- 범위 막대: 신뢰 구간처럼 보이도록 서식이 지정된 범위 막대 그래프를 생성합니다. 이 그래프는 중앙값을 기호로 요약하고, 낮은 구간 값은 최소, 최대 관측값으로 나타냅니다(그림 5).
- 범위 막대: 중앙값을 기호로 요약하고 낮은 구간 값은 1사분위수, 높은 구간 값은 3사분위수 값으로 나타낸 신뢰 구간처럼 보이는 범위 막대 그래프를 생성합니다(그림 6).
Figure 4. UpSet with box plot그림 4. 상자 그림이 있는 UpSet
Figure 5. UpSet with range bar그림 5. 범위 막대를 사용한 UpSet
Figure 6. UpSet with interquartile range bar그림 6. 사분위 범위 막대가 있는 UpSet
중복 일수에 대한 처리별 및 전체에 대한 표 형식의 요약은 UpSet 플롯 아래에서 확인할 수 있습니다.
Figure 7. Summary statistics for the Number of Days of Overlap그림 7. 중복 일수에 대한 요약 통계
표시 옵션의 관심 용어 목록 상자를 사용하면 데이터 필터에서 특정 용어가 포함된 모든 쌍을 간편하게 선택할 수 있습니다. 하지만 관심 용어를 선택하면 현재 필터 선택 사항이 적용되므로, 현재 선택 항목의 데이터 필터를 지우는 것이 중요합니다.
예를 들어, 섹션 필터를 해제하고 관심 용어 목록 상자에서 뇌 허혈을 선택합니다(그림 8). 이 관심 용어를 포함하는 모든 쌍이 이제 UpSet 플롯에 표시됩니다.
Figure 8. Occurrence groups with cerebral ischaemia그림 8. 뇌허혈 발생군
사용자가 관심 있는 참조 발생을 식별하여 사용자 정의 시간 창 내에 나타나는 다른 근처 발생을 탐색해야 하는 근처 발생 보고서와 달리, 동시 발생은 "관심 용어"에 따라 가능한 모든 발생 쌍의 중복을 찾고 각 환자 내에서 이러한 발생 쌍이 발생하는 시간을 결정합니다. 근처 발생은 특정 관심 용어를 조사하는 데 더 적합한 반면, 동시 발생은 모든 용어의 중복을 조사하여 어떤 관계가 발생할 수 있는지 확인합니다. 근처 발생은 더 구체적이지만, 동시 발생은 더 가설을 생성할 수 있습니다. 다시 말해, 근처 발생은 메스, 동시 발생은 산탄총이라고 생각하면 됩니다.
JMP 클리니컬 19를 사용하면 중요한 결과가 함께 발생하는 방식을 그 어느 때보다 쉽게 이해할 수 있습니다!
