新しい医薬品の開発、そしてより一般的には臨床試験や臨床研究において、個々の患者において生じる結果の重複を理解することが重要です。多くの場合、この問題は、有害事象（AE）または薬剤の組み合わせが患者内で同時に発生するかどうかを確認するために単純化されすぎています。例えば、患者がデキサメタゾンとフェノバルビタールの両方を服用している場合、従来のアプローチでは、試験期間中に患者が両方を服用していたため、これらの薬剤は「同時に発生した」と仮定してきました。しかし、より詳細な調査を行うと、これらの薬剤の真の重複は時間的に存在しないことが判明する場合があります。つまり、片方が試験開始時に服用され、もう片方が試験終了時に服用されている可能性があります。これは、医薬品サーベイランスにおける自発的安全性報告の分析で採用されているアプローチであり、同じ報告書に記載されている薬剤とAEは、これらの事象が本当に同時に発生したかどうかを明確に理解することなく、「同時に発生した」と仮定されます。しかし、データの限界により、これは通常、私たちができる最善のことです。
FDA メディカルクエリ（FMQ）の最近の導入と、標準化された MedDRA クエリ（SMQ）に関するいくつかの文献は、どちらも臨床試験などでの「医学的概念」の分析のために AE をグループ化するアプローチですが、イベントの重複についていくつかの議論を引き起こしています（いくつかの議論についてはこの記事を参照してください）。たとえば、患者に複数の AE タイプが発生するかどうかを評価するアルゴリズムを使用する SMQ では、これらのイベントの時間的な重複を評価することについては特に言及されていませんでした。シグナルは、実際に重複が発生したかどうかを判断するためにレビューが必要でした。一方、いくつかのアルゴリズム FMQ では、シグナルが発生するための要件として明示的な重複があります。この状況を評価するのはより困難ですが、 JMP臨床のアルゴリズムによる FDA メディカルクエリ リスクレポートでは、この必要な重複を評価します。
アルゴリズムSMQにおけるこの重複評価は良い第一歩ですが、臨床試験における発生頻度をより一般的に評価することで、より効果的な分析ができるでしょうか？ JMP 臨床 19で近々発表される共起レポートがあれば、より効果的な分析が可能になります。
まず、オカレンスとは何でしょうか？ オカレンスデータに関するCDISCのドキュメントによると、
「発生分析とは、特定の記録または用語を持つ被験者の数を数えることであり、多くの場合、辞書のコーディングカテゴリーの構造化された階層構造が含まれます。この構造に適合するデータの例としては、有害事象、併用薬、病歴などの典型的な分析に使用されるデータが挙げられます。」
同時発生レポートでは、患者内で同時に発生するすべての事象のペアを調査し、ペアとなった事象が同時に発生する日数として時間的重複を推定できます。さらに、ペアとなった事象の発生率を、個別に発生する事象の周辺頻度と比較することもできます。最後に、発生ペアは治療ごとに提示され、特定の治療において特定のペアが他のペアよりも頻繁に発生するかどうかを評価したり、治療においてペアが同時に発生する時間を比較したりすることができます。同時発生は現在、有害事象（AE）、併用薬（CM）、死亡などの事象を考慮しています。
図1に「共起」のダイアログを示します。ユーザーは、MedDRAまたはWHODrug Globalで指定された個別のコード名でAEまたは薬剤を参照することも、報告されたテキストまたは上位レベルの分類（例：高レベル用語または薬剤のオリジナルカテゴリー）で用語を参照することもできます。これらの指定は、共起によって重複が評価される「関心対象用語」になります。ユーザーは、すべてのAEまたは薬剤を調べることも、研究の特定の期間（例：治療前、治療中、治療終了フォローアップ、治療開始時）に発生した用語のサブセットを調べることもできます。
「試験開始時点までのデータを切り捨てる」オプションは、特に長年にわたり慢性的に使用されている薬剤について、各患者が試験を開始してから数日後のデータのみを対象とする方法です。長年にわたり服用されている薬剤が複数存在するとパフォーマンスに影響する可能性がありますが、このオプションでは、現在の試験との関連性が低い可能性のある期間の重複も評価します。
Figure 1. Co-occurrence dialog図1. 共起ダイアログ
ニカルジピン研究のレポートを実行すると、図 2 のような出力が得られます。
Figure 2. Nicardipine example図2. ニカルジピンの例
主要な出力は、いくつかの重要な焦点領域を持つUpSetプロットで構成されます。UpSetプロットは、1つ以上の要因に基づいて生成されたサブグループの頻度を、各要因のみを考慮した場合の周辺頻度と比較するために使用されます。縦軸と横軸はこれらの頻度に従って並べられており、プロットの右（または下）に行くほど頻度が小さくなります。
- 図の線と点の領域は、発生の垂直軸と発生グループの水平軸に沿った関心用語間の接続を示しています。
- 発生グループにおける患者全体の頻度を示す棒グラフ（縦軸）と発生グループを示す横軸は、発生グループごとの頻度を示しています。現時点では、発生グループは2つの発生グループに限定されています。この棒グラフは、左から右に向かって頻度の降順で表示されます。
- 発生頻度の縦軸と発生患者全体の頻度の横軸にある棒グラフは、各発生頻度を個別に示しています。この棒グラフは、上から下に向かって頻度の降順で表示されます。
- 図の上部、縦軸「処理の割合」と横軸「発生」の間にある部分は積み上げ棒グラフで、特定の処理に起因する発生グループペアの割合を示しています。グラフのこの部分には、以下で詳しく説明する多くの追加オプションがあります。
例えば、フェノバルビタールとデキサメタゾンは最も左端の用語ペアであり、すべての用語ペアの中で最も高い頻度（n=470）で出現していることを示しています。この関心対象用語の重複は、フェノバルビタール（n=695）とデキサメタゾン（n=599）の個々の周辺頻度と比較することができます。つまり、695-470=225人の患者がフェノバルビタールを投与され、デキサメタゾンは重複していなかったのに対し、599-470=129人の患者がデキサメタゾンを投与され、フェノバルビタールは重複していなかったことになります。下線付きのテキストは、患者内で時間的に重複する関心対象用語ペアを具体的に探す「共起」レポートの非常に重要な違いを強調しています。患者はフェノバルビタールとデキサメタゾンの両方を服用できますが、同じ研究日に重複がない場合、フェノバルビタールとデキサメタゾンを服用している 470 人の患者にはカウントされません。
つまり、デキサメタゾンが重複していないフェノバルビタールを投与された 225 人の患者のうち、
- サブセットにはデキサメタゾンがまったく含まれません。
- 残りの患者もデキサメタゾンを服用しているが、フェノバルビタールと同じ日ではない。
同様に、フェノバルビタールと重複することなくデキサメタゾンを投与された 129 人の患者のうち、
- サブセットにはフェノバルビタールがまったく含まれません。
- 残りの患者もフェノバルビタールを服用しているが、デキサメタゾンと同じ日ではない。
これら470組のペアのうち、48%と52%はそれぞれニカルジピンまたはプラセボを服用している患者に発生しています。各治療の周辺カウントはデータテーブルで確認できます。また、 「表示オプション」領域の「治療別頻度」をクリックすると、棒グラフが各治療のサンプルサイズを示す横並びの棒グラフに切り替わります（図3）。治療固有のサンプルサイズを表示するにはフィルタリングが必要になる場合もありますが、「デキサメタゾン、フェノバルビタール」ペアは、ニカルジピンまたはプラセボを服用している患者でそれぞれ230人と240人であったことがわかります。
Figure 3. Frequencies by treatment図3. 治療別の頻度
前述の通り、UpSetプロット（処理の割合をまとめた積み上げ棒グラフ）の上部は、他の詳細に合わせて変更できます。図2と図3に示すように、UpSetの形式は「積み上げ棒グラフ」に設定されており、これがレポートのデフォルトの表示形式です。他に3つの表示形式を選択できます。
- ボックス プロット: 発生グループの重複日数をまとめた横並びのボックス プロットを作成します (図 4)。
- 範囲バー: 信頼区間のような形式の範囲バー プロットを作成します。このプロットでは、中央値がシンボルとしてまとめられ、下限値と上限値はそれぞれ最小値と最大値で表されます (図 5)。
- 範囲バー: 信頼区間のような形式の範囲バー プロットを作成します。このプロットでは、中央値がシンボルとしてまとめられ、下限値と上限値はそれぞれ第 1 四分位値と第 3 四分位値で表されます (図 6)。
Figure 4. UpSet with box plot図4. ボックスプロット付きUpSet
Figure 5. UpSet with range bar図5. 範囲バー付きUpSet
Figure 6. UpSet with interquartile range bar図6. 四分位範囲バー付きUpSet
UpSet プロットの下に、治療別および全体の重複日数に関する表形式の要約が表示されることに注意してください。
Figure 7. Summary statistics for the Number of Days of Overlap図7. 重複日数の要約統計
表示オプションの「関心対象用語」リストボックスを使用すると、データフィルター内の特定の用語を含むすべてのペアを簡単に選択できます。ただし、関心対象用語を選択すると現在のフィルター選択が反映されるため、データフィルターの現在の選択をクリアすることが重要です。
例えば、セクションフィルターをクリアし、「関心対象用語」リストボックスで「脳虚血」を選択します（図8）。これで、この関心対象用語を含むすべてのペアがUpSetプロットに表示されます。
Figure 8. Occurrence groups with cerebral ischaemia図8. 脳虚血の発生群
ユーザーが関心のある参照発生を特定し、ユーザー定義の時間枠内に出現する他の近隣発生を調べることを想定する「近隣発生」レポートとは異なり、「関心期間」に基づいてすべての発生ペアの重複を探し、各患者内でこれらの発生ペアが発生する期間を決定します。「近隣発生」は特定の関心期間を調べるのに適していますが、 「関心期間」はすべての期間の重複を調べ、どのような関係性が生じる可能性があるかを確認します。 「近隣発生」はより具体的ですが、 「関心期間」はより仮説生成的な機能を持つ可能性があります。言い換えれば、 「近隣発生」をメス、 「関心期間」をショットガンと考えてください。
JMP 臨床 19 では、重要なアウトカムがどのように同時に発生するかをこれまで以上に簡単に理解できます。
