Nello sviluppo di nuovi prodotti medici, e più in generale negli studi clinici e nella ricerca clinica, è importante comprendere la sovrapposizione degli esiti che si verificano nei singoli pazienti. Spesso, questo problema viene semplificato eccessivamente per accertare se coppie di eventi avversi (EA) o farmaci possano verificarsi simultaneamente nello stesso paziente. Ad esempio, se un paziente assume sia desametasone che fenobarbitale, l'approccio tradizionale è stato quello di presumere che questi farmaci "si siano verificati contemporaneamente" poiché entrambi sono stati assunti dal paziente durante lo studio. Tuttavia, un esame più attento potrebbe dimostrare che non vi è una reale sovrapposizione temporale di questi farmaci: uno potrebbe essere assunto all'inizio dello studio, mentre l'altro alla fine. Questo è un approccio adottato nell'analisi delle segnalazioni spontanee di sicurezza nella sorveglianza dei prodotti medici, in cui si presume che farmaci e EA riportati nella stessa segnalazione "si verifichino contemporaneamente" senza alcuna esplicita indicazione se questi eventi si siano effettivamente verificati contemporaneamente. Tuttavia, a causa dei limiti dei dati, questo è generalmente il meglio che possiamo fare.
La recente introduzione delle FDA Medical Queries (FMQ) e di alcuni studi sulle Standardized MedDRA Queries (SMQ), entrambe approcci per raggruppare gli eventi avversi (AE) per l'analisi di "concetti medici" negli studi clinici e oltre, ha sollevato alcune discussioni sulla sovrapposizione degli eventi (si veda questo articolo per una discussione più approfondita). Ad esempio, le SMQ che utilizzano algoritmi per valutare se si verificano più tipi di AE nei pazienti non menzionano specificamente la valutazione della sovrapposizione temporale di questi eventi. I segnali richiedevano una revisione per determinare se la sovrapposizione si fosse effettivamente verificata. Diverse FMQ algoritmiche, d'altra parte, prevedono esplicitamente la sovrapposizione come requisito affinché il segnale si verifichi. Questa situazione è più difficile da valutare, ma l' Rapporto algoritmico sui rischi delle query mediche della FDA in JMP Clinica valuta questa sovrapposizione necessaria.
Valutare questa sovrapposizione per gli SMQ algoritmici è un buon primo passo, ma possiamo fare di meglio nella pratica, più in generale, per quanto riguarda le occorrenze negli studi clinici? Con il prossimo report sulle co-occorrenze in JMP Clinico 19 , possiamo certamente fare di meglio.
Innanzitutto, cos'è un evento? Secondo la documentazione CDISC sui dati di evento :
"L'analisi delle occorrenze consiste nel conteggio dei soggetti con un dato record o termine e spesso include una gerarchia strutturata di categorie di codifica del dizionario. Esempi di dati che rientrano in questa struttura includono quelli utilizzati per l'analisi tipica di eventi avversi, farmaci concomitanti e anamnesi medica."
Il report sulle co-occorrenze consente agli utenti di esplorare tutte le coppie di eventi che si verificano simultaneamente in un paziente per ottenere stime della sovrapposizione temporale in base al numero di giorni in cui gli eventi abbinati si verificano contemporaneamente. Inoltre, gli utenti possono confrontare l'incidenza degli eventi abbinati con le frequenze marginali in cui gli eventi si verificano individualmente. Infine, le coppie di eventi vengono presentate in base al trattamento per valutare se alcune coppie si verificano più frequentemente di altre all'interno di trattamenti specifici o per confrontare la quantità di tempo in cui le coppie si verificano contemporaneamente all'interno del trattamento. Attualmente, la co-occorrenza considera eventi quali eventi avversi (EA), farmaci concomitanti (CM) e decessi.
La finestra di dialogo per Co-occorrenza è mostrata nella Figura 1. Gli utenti possono fare riferimento a eventi avversi (AE) o farmaci in base ai loro nomi codificati individuali come specificato da MedDRA o WHODrug Global, oppure possono fare riferimento ai termini in base al testo riportato o alla classificazione di livello superiore (ad esempio, termine di alto livello o categoria originale per farmaco). Queste designazioni diventano i "Termini di interesse" che vengono valutati per sovrapposizione da Co-occorrenza. Gli utenti possono scegliere di esplorare tutti gli eventi avversi (AE) o farmaci o un sottoinsieme di termini che si verificano durante periodi specifici dello studio (ad esempio, pre-trattamento, in trattamento, follow-up fuori trattamento, trattamento emergente).
L'opzione "Tronca i dati all'inizio dello studio" è un modo per limitare i dati, in particolare per i farmaci assunti cronicamente da molti anni, ai giorni successivi all'inizio dello studio da parte di ciascun paziente. La presenza di numerosi farmaci assunti da molti anni può influire sulle prestazioni, ma valuta anche una possibile sovrapposizione per un periodo che potrebbe essere meno rilevante per lo studio in corso.
Figure 1. Co-occurrence dialogFigura 1. Dialogo di co-occorrenza
L'esecuzione del report per lo studio sulla nicardipina produce il seguente output nella Figura 2.
Figure 2. Nicardipine exampleFigura 2. Esempio di nicardipina
L'output primario consiste in un grafico UpSet che presenta diverse aree di interesse importanti. I grafici UpSet vengono utilizzati per comunicare la frequenza dei sottogruppi prodotti in base a uno o più fattori, rispetto alle frequenze marginali ottenute considerando ciascun fattore singolarmente. Gli assi verticale e orizzontale sono ordinati in base a queste frequenze, in modo che più si è a destra (o in basso) nel grafico, minore sia la frequenza.
- L'area della figura con linee e punti illustra le connessioni tra i termini di interesse lungo l'asse verticale delle occorrenze e l'asse orizzontale del gruppo di occorrenze.
- Il grafico a barre sull'asse verticale della frequenza complessiva dei pazienti nel gruppo di occorrenza e sull'asse orizzontale del gruppo di occorrenza mostra la frequenza di ciascun gruppo di occorrenza, che per ora è limitata a coppie di occorrenze. Questo grafico a barre è presentato in ordine decrescente di frequenza, da sinistra a destra.
- Il grafico a barre sull'asse verticale delle occorrenze e sull'asse orizzontale della frequenza complessiva dei pazienti con occorrenze mostra la frequenza di ciascuna occorrenza singolarmente. Questo grafico a barre è presentato in ordine decrescente di frequenza, dall'alto verso il basso.
- La parte superiore della figura, all'interno dell'asse verticale "Proporzione di trattamento" e dell'asse orizzontale "Occorrenza", è un grafico a barre sovrapposte che mostra la proporzione di coppie di gruppi di occorrenza attribuibili a un particolare trattamento. Questa parte del grafico presenta numerose opzioni aggiuntive, che verranno discusse più avanti.
Ad esempio, fenobarbital e desametasone sono la coppia di termini più a sinistra, a indicare che si verificano con la frequenza maggiore (n=470) tra tutte le possibili coppie di termini. Questa sovrapposizione nei Termini di Interesse può essere confrontata con le singole frequenze marginali di fenobarbital (n=695) e desametasone (n=599). In altre parole, 695-470=225 pazienti avevano fenobarbital senza sovrapposizione di desametasone , mentre 599-470=129 pazienti avevano desametasone senza sovrapposizione di fenobarbital . Il testo sottolineato evidenzia una distinzione molto importante nel report Co-occorrenza , che cerca specificamente coppie di Termini di Interesse sovrapposte nel tempo all'interno dei pazienti. Un paziente potrebbe assumere sia fenobarbitale che desametasone, ma se non vi è sovrapposizione negli stessi giorni dello studio, tale assunzione non viene conteggiata nei 470 pazienti trattati con fenobarbitale e desametasone.
Quindi, tra i 225 pazienti trattati con fenobarbitale senza sovrapposizione di desametasone:
- Un sottoinsieme non avrà affatto desametasone.
- I pazienti rimanenti avranno assunto del desametasone, ma non negli stessi giorni del fenobarbitale.
Allo stesso modo, dei 129 pazienti a cui è stato somministrato desametasone senza sovrapposizione di fenobarbitale:
- Un sottoinsieme non avrà affatto fenobarbitale.
- I pazienti rimanenti avranno assunto del fenobarbitale, ma non negli stessi giorni del desametasone.
Di queste 470 coppie, il 48% e il 52% si verificano rispettivamente in pazienti trattati con Nicardipina o Placebo. I conteggi marginali per ciascun trattamento sono visibili nella tabella dati, oppure l'utente può cliccare su "Frequenze per Trattamento" nell'area "Opzioni di Visualizzazione" per modificare i grafici a barre in grafici a barre affiancati con le dimensioni del campione per ciascun trattamento (Figura 3). Sebbene possa essere necessario filtrare per visualizzare le dimensioni del campione specifiche per il trattamento, possiamo osservare che 230 e 240 pazienti trattati rispettivamente con Nicardipina o Placebo presentavano la coppia "Desametasone, Fenobarbitale".
Figure 3. Frequencies by treatmentFigura 3. Frequenze per trattamento
Come accennato in precedenza, la parte superiore del grafico UpSet (il grafico a barre sovrapposte che riassume la proporzione dei trattamenti) può essere modificata per visualizzare ulteriori dettagli. Come mostrato nelle Figure 2 e 3, il formato UpSet è selezionato come "Barre Sovrapposte", che è la visualizzazione predefinita del report. Sono possibili altre tre visualizzazioni:
- Box plot: crea box plot affiancati che riepilogano il numero di giorni di sovrapposizione per i gruppi di occorrenza (Figura 4).
- Barra di intervallo: genera un grafico a barre di intervallo, formattato in modo da apparire come un intervallo di confidenza, che riassume il valore mediano come un simbolo con valori di intervallo basso e alto rappresentati rispettivamente dai valori minimo e massimo osservati (Figura 5).
- Barra di intervallo: produce un grafico a barre di intervallo, formattato in modo da apparire come un intervallo di confidenza, che riassume il valore mediano come un simbolo con valori di intervallo basso e alto rappresentati rispettivamente dai valori del primo e del terzo quartile (Figura 6).
Figure 4. UpSet with box plotFigura 4. UpSet con box plot
Figure 5. UpSet with range barFigura 5. UpSet con barra di intervallo
Figure 6. UpSet with interquartile range barFigura 6. UpSet con barra dell'intervallo interquartile
Si noti che sotto il grafico UpSet sono disponibili riepiloghi tabellari per trattamento e complessivi per numero di giorni di sovrapposizione.
Figure 7. Summary statistics for the Number of Days of OverlapFigura 7. Statistiche riassuntive per il numero di giorni di sovrapposizione
La casella di riepilogo "Termine di interesse" nelle "Opzioni di visualizzazione" semplifica la selezione di tutte le coppie nel filtro dati che contengono un termine specifico. Tuttavia, è importante cancellare le selezioni correnti dal filtro dati, poiché la selezione di un termine di interesse rispetterà le selezioni correnti del filtro.
Ad esempio, deselezionare il Filtro Sezione e selezionare Ischemia cerebrale nella casella di riepilogo Termine di interesse (Figura 8). Tutte le coppie che includono questo Termine di interesse vengono ora presentate nel grafico UpSet.
Figure 8. Occurrence groups with cerebral ischaemiaFigura 8. Gruppi di occorrenza con ischemia cerebrale
A differenza del report "Necessità vicine" , che prevede che gli utenti identifichino le occorrenze di riferimento di interesse per esplorare altre occorrenze vicine che compaiono entro una finestra temporale definita dall'utente, "Co-occorrenza " cerca la sovrapposizione di tutte le possibili coppie di occorrenze in base a un "Termine di interesse" e determina la durata temporale per cui queste coppie di occorrenze si verificano in ciascun paziente. "Necessità vicine" è più appropriato per esaminare specifici termini di interesse, mentre "Co-occorrenza" esamina la sovrapposizione di tutti i termini per individuare le possibili relazioni. "Necessità vicine" è più specifico, mentre "Co-occorrenza" può essere più propenso a generare ipotesi. In altre parole, si può pensare a "Necessità vicine" come a un bisturi e "Co-occorrenza" come a un fucile da caccia.
Con JMP Clinico 19 è più facile che mai comprendere quanto siano importanti i risultati conseguiti insieme!
