Bei der Entwicklung neuer Medizinprodukte und allgemeiner bei klinischen Studien und klinischer Forschung ist es wichtig, die Überschneidung von Ergebnissen einzelner Patienten zu verstehen. Oft wird dieses Problem zu stark vereinfacht, um festzustellen, ob Paare unerwünschter Ereignisse (UE) oder Medikamente gleichzeitig bei einem Patienten auftreten können. Nimmt ein Patient beispielsweise sowohl Dexamethason als auch Phenobarbital ein, ging man traditionell davon aus, dass diese Medikamente „zusammen auftraten“, da der Patient beide während der Studie einnahm. Eine genauere Betrachtung kann jedoch zeigen, dass keine tatsächliche zeitliche Überschneidung dieser Medikamente besteht – eines könnte zu Beginn der Studie eingenommen worden sein, das andere erst am Ende. Dieser Ansatz wird bei der Analyse spontaner Sicherheitsberichte im Rahmen der Medizinproduktüberwachung verfolgt. Dabei wird angenommen, dass Medikamente und UE, die im selben Bericht vermerkt sind, „zusammen auftraten“, ohne dass explizit geklärt ist, ob diese Ereignisse tatsächlich gleichzeitig auftraten. Aufgrund der begrenzten Datenlage ist dies jedoch in der Regel die beste Lösung.
Die kürzliche Einführung von FDA Medical Queries (FMQs) und einiger Literatur zu Standardized MedDRA Queries (SMQs), bei denen es sich in beiden Fällen um Ansätze zur Gruppierung von UE zur Analyse „medizinischer Konzepte“ in klinischen Studien und darüber hinaus handelt, hat zu Diskussionen über die Überschneidung von Ereignissen geführt (eine ausführlichere Erläuterung finden Sie in diesem Artikel ). Beispielsweise wurde in SMQs, die mithilfe von Algorithmen feststellen, ob bei Patienten mehrere UE-Typen auftreten, die Feststellung der zeitlichen Überschneidung dieser Ereignisse nicht ausdrücklich erwähnt. Signale mussten überprüft werden, um festzustellen, ob tatsächlich eine Überschneidung auftrat. Bei mehreren algorithmischen FMQs ist hingegen eine explizite Überschneidung Voraussetzung für das Auftreten des Signals. Diese Situation ist schwieriger zu beurteilen, aber der Algorithmischer FDA-Risikobericht zu medizinischen Abfragen in JMP Clinical bewertet diese erforderliche Überschneidung.
Die Bewertung dieser Überschneidung für algorithmische SMQs ist ein guter erster Schritt. Können wir aber in der Praxis generell bei Vorkommnissen in klinischen Studien bessere Ergebnisse erzielen? Mit dem bevorstehenden Bericht zum gemeinsamen Auftreten in JMP Clinical 19 können wir dies sicherlich verbessern.
Was ist ein Vorkommen? Laut CDISC-Dokumentation zu Vorkommensdaten :
Die Vorkommensanalyse umfasst die Zählung von Personen mit einem bestimmten Datensatz oder Begriff und umfasst häufig eine strukturierte Hierarchie von Wörterbuch-Kodierungskategorien. Beispiele für Daten, die in diese Struktur passen, sind solche, die für die typische Analyse von Nebenwirkungen, Begleitmedikationen und der Anamnese verwendet werden.
Der Bericht zum gemeinsamen Auftreten ermöglicht es Nutzern, alle gleichzeitig auftretenden Ereignispaare bei einem Patienten zu untersuchen, um die zeitliche Überlappung anhand der Anzahl der Tage zu schätzen, an denen die Ereignisse zusammen auftreten. Darüber hinaus können Nutzer die Häufigkeit von Ereignissen mit den Randhäufigkeiten vergleichen, bei denen Ereignisse einzeln auftreten. Schließlich werden Ereignispaare nach Behandlung dargestellt, um zu beurteilen, ob bestimmte Paare innerhalb bestimmter Behandlungen häufiger auftreten als andere, oder um die Dauer des gemeinsamen Auftretens von Paaren innerhalb einer Behandlung zu vergleichen. Das gemeinsame Auftreten berücksichtigt derzeit Ereignisse wie unerwünschte Ereignisse (AE), Begleitmedikationen (CM) und Todesfälle.
Der Dialog für Gleichzeitiges Auftreten ist in Abbildung 1 dargestellt. Benutzer können Nebenwirkungen oder Medikamente anhand ihrer individuellen kodierten Namen gemäß MedDRA oder WHODrug Global oder anhand ihres gemeldeten Textes oder ihrer übergeordneten Klassifizierung (z. B. übergeordneter Begriff oder ursprüngliche Medikamentenkategorie) benennen. Diese Bezeichnungen werden zu den „interessanten Begriffen“, die auf Überschneidungen durch gleichzeitiges Auftreten geprüft werden. Benutzer können alle Nebenwirkungen oder Medikamente untersuchen oder eine Untergruppe von Begriffen auswählen, die während bestimmter Studienzeiträume auftreten (z. B. vor der Behandlung, während der Behandlung, Nachbeobachtung außerhalb der Behandlung, Behandlungsbeginn).
Die Option „Daten bis zum Studienbeginn kürzen“ ermöglicht es, die Daten, insbesondere bei Medikamenten, die seit vielen Jahren chronisch eingenommen werden, auf die Tage nach Studienbeginn jedes Patienten zu beschränken. Die Einnahme mehrerer Medikamente über viele Jahre kann die Leistung beeinträchtigen, erfasst aber auch Überschneidungen für einen Zeitraum, der für die aktuelle Studie möglicherweise weniger relevant ist.
Figure 1. Co-occurrence dialogAbbildung 1. Dialog zum gemeinsamen Auftreten
Das Ausführen des Berichts für die Nicardipin-Studie liefert die folgende Ausgabe in Abbildung 2.
Figure 2. Nicardipine exampleAbbildung 2. Beispiel Nicardipin
Die primäre Ausgabe besteht aus einem UpSet-Diagramm mit mehreren wichtigen Schwerpunkten. UpSet-Diagramme dienen dazu, die Häufigkeit von Untergruppen, die sich aus einem oder mehreren Faktoren ergeben, im Vergleich zu den Randhäufigkeiten bei alleiniger Berücksichtigung jedes einzelnen Faktors darzustellen. Die vertikalen und horizontalen Achsen sind entsprechend diesen Häufigkeiten angeordnet, sodass die Häufigkeit umso kleiner ist, je weiter rechts (oder unten) im Diagramm die Achse liegt.
- Der Linien- und Punktbereich der Abbildung veranschaulicht die Verbindungen zwischen den Begriffen von Interesse entlang der vertikalen Achse „Vorkommen“ und der horizontalen Achse „Vorkommensgruppe“.
- Das Balkendiagramm auf der vertikalen Achse der Gesamthäufigkeit von Patienten in der Vorkommensgruppe und der horizontalen Achse der Vorkommensgruppe stellt die Häufigkeit jeder Vorkommensgruppe dar, die derzeit auf Vorkommenspaare beschränkt ist. Dieses Balkendiagramm wird in abnehmender Häufigkeit von links nach rechts dargestellt.
- Das Balkendiagramm auf der vertikalen Achse „Vorkommnisse“ und der horizontalen Achse „Gesamthäufigkeit von Patienten mit Vorkommnissen“ stellt die Häufigkeit jedes Vorkommnisses einzeln dar. Die Häufigkeit dieses Balkendiagramms wird von oben nach unten absteigend dargestellt.
- Der obere Bereich der Abbildung, innerhalb der vertikalen Achse „Behandlungsanteil“ und der horizontalen Achse „Vorkommen“, ist ein gestapeltes Balkendiagramm, das den Anteil der Vorkommensgruppenpaare zeigt, die einer bestimmten Behandlung zugeordnet werden können. Dieser Teil des Diagramms bietet zahlreiche zusätzliche Optionen, die weiter unten erläutert werden.
Beispielsweise sind Phenobarbital und Dexamethason das äußerste linke Begriffspaar, was darauf hinweist, dass sie von allen möglichen Begriffspaaren am häufigsten vorkommen (n=470). Diese Überschneidung der Begriffe von Interesse kann mit den einzelnen Randhäufigkeiten von Phenobarbital (n=695) und Dexamethason (n=599) verglichen werden. Mit anderen Worten: 695-470=225 Patienten hatten Phenobarbital ohne Überschneidung mit Dexamethason , während 599-470=129 Patienten Dexamethason ohne Überschneidung mit Phenobarbital hatten. Der unterstrichene Text hebt einen sehr wichtigen Unterschied im Bericht „Gleichzeitiges Auftreten“ hervor, der speziell nach Paaren von Begriffen von Interesse sucht, die sich bei Patienten zeitlich überschneiden . Ein Patient könnte sowohl Phenobarbital als auch Dexamethason einnehmen, aber wenn es an denselben Studientagen keine Überschneidungen gibt, wird er nicht zu den 470 Patienten mit Phenobarbital und Dexamethason gezählt.
Unter den 225 Patienten mit Phenobarbital ohne überlappende Dexamethason-Behandlung:
- Eine Untergruppe erhält überhaupt kein Dexamethason.
- Die übrigen Patienten werden etwas Dexamethason eingenommen haben, jedoch nicht an denselben Tagen wie Phenobarbital.
Gleiches gilt für die 129 Patienten, die Dexamethason ohne gleichzeitige Phenobarbitalbehandlung erhielten:
- Eine Untergruppe erhält überhaupt kein Phenobarbital.
- Die übrigen Patienten werden etwas Phenobarbital eingenommen haben, jedoch nicht an denselben Tagen wie Dexamethason.
Von diesen 470 Paaren treten 48 % bzw. 52 % bei Patienten unter Nicardipin bzw. Placebo auf. Die Grenzwerte für jede Behandlung sind in der Datentabelle sichtbar. Alternativ kann der Benutzer im Bereich „Anzeigeoptionen“ auf „Häufigkeiten nach Behandlung“ klicken, um die Balkendiagramme in nebeneinander liegende Balkendiagramme mit Stichprobengrößen für jede Behandlung umzuwandeln (Abbildung 3). Obwohl möglicherweise eine Filterung erforderlich ist, um behandlungsspezifische Stichprobengrößen anzuzeigen, können wir beobachten, dass 230 bzw. 240 Patienten unter Nicardipin bzw. Placebo das Paar „Dexamethason, Phenobarbital“ aufwiesen.
Figure 3. Frequencies by treatmentAbbildung 3. Häufigkeiten nach Behandlung
Wie bereits erwähnt, kann der obere Teil des UpSet-Diagramms (das gestapelte Balkendiagramm, das den Anteil der Behandlungen zusammenfasst) für weitere Details angepasst werden. Wie in Abbildung 2 und 3 zu sehen, ist das UpSet-Format als gestapeltes Balkendiagramm ausgewählt, was die Standardansicht für den Bericht darstellt. Drei weitere Ansichten sind möglich:
- Boxplot: Erstellt nebeneinander liegende Boxplots, die die Anzahl der Überlappungstage für Auftretensgruppen zusammenfassen (Abbildung 4).
- Bereichsbalken: Erstellt ein Bereichsbalkendiagramm, das so formatiert ist, dass es wie ein Konfidenzintervall aussieht und den Medianwert als Symbol zusammenfasst, wobei die unteren und oberen Intervallwerte durch die jeweils beobachteten minimalen und maximalen Werte dargestellt werden (Abbildung 5).
- Bereichsbalken: Erstellt ein Bereichsbalkendiagramm, das so formatiert ist, dass es wie ein Konfidenzintervall aussieht und den Medianwert als Symbol zusammenfasst, wobei die unteren und oberen Intervallwerte durch die Werte des ersten bzw. dritten Quartils dargestellt werden (Abbildung 6).
Figure 4. UpSet with box plotAbbildung 4. UpSet mit Boxplot
Figure 5. UpSet with range barAbbildung 5. UpSet mit Bereichsbalken
Figure 6. UpSet with interquartile range barAbbildung 6. UpSet mit Interquartilsabstandsbalken
Beachten Sie, dass tabellarische Zusammenfassungen nach Behandlung und insgesamt für die Anzahl der Überlappungstage unter dem UpSet-Diagramm verfügbar sind.
Figure 7. Summary statistics for the Number of Days of OverlapAbbildung 7. Zusammenfassende Statistiken für die Anzahl der Überlappungstage
Über die Liste „Interessensbegriff “ in den Anzeigeoptionen können Sie alle Paare im Datenfilter auswählen, die einen bestimmten Begriff enthalten. Es ist jedoch wichtig, die aktuelle Auswahl im Datenfilter zu löschen, da die Auswahl eines Interessensbegriffs die aktuelle Filterauswahl berücksichtigt.
Deaktivieren Sie beispielsweise den Abschnittsfilter und wählen Sie im Listenfeld „Term of Interest“ die Option „Zerebrale Ischämie“ aus (Abbildung 8). Alle Paare, die diesen Term of Interest enthalten, werden nun im UpSet-Diagramm angezeigt.
Figure 8. Occurrence groups with cerebral ischaemiaAbbildung 8. Vorkommensgruppen mit zerebraler Ischämie
Im Gegensatz zum Bericht „Nearest Occurrences“ , der von Benutzern erwartet, relevante Referenzvorkommnisse zu identifizieren, um andere nahegelegene Vorkommnisse innerhalb eines benutzerdefinierten Zeitfensters zu untersuchen, sucht „Gleichzeitiges Auftreten“ nach der Überschneidung aller möglichen Vorkommnispaare gemäß einem „interessanten Begriff“ und ermittelt die Dauer, in der diese Vorkommnispaare bei jedem Patienten auftreten. „ Nearest Occurrences“ eignet sich besser zur Untersuchung spezifischer Begriffe, während „Gleichzeitiges Auftreten“ die Überschneidung aller Begriffe untersucht, um mögliche Beziehungen zu ermitteln. „Nearest Occurrences“ ist spezifischer, während „Gleichzeitiges Auftreten“ eher hypothesengenerierend wirkt. Anders ausgedrückt: Stellen Sie sich „Nearest Occurrences“ als Skalpell und „Gleichzeitiges Auftreten“ als Schrotflinte vor.
Mit JMP Clinical 19 ist es einfacher denn je zu verstehen, wie wichtige Ergebnisse zusammen auftreten!
