Lors du développement de nouveaux produits médicaux, et plus généralement lors des essais cliniques et de la recherche clinique, il est important de comprendre le chevauchement des résultats observés chez chaque patient. Ce problème est souvent simplifié à l'extrême pour déterminer si des paires d'événements indésirables (EI) ou de médicaments peuvent survenir simultanément chez un même patient. Par exemple, si un patient prend à la fois de la dexaméthasone et du phénobarbital, l'approche traditionnelle consiste à supposer que ces médicaments « sont survenus simultanément » puisqu'ils ont été pris par le patient pendant l'essai. Cependant, un examen plus approfondi peut révéler l'absence de véritable chevauchement temporel entre ces médicaments : l'un pourrait être pris au début de l'essai, tandis que l'autre ne l'est qu'à la fin de l'étude. Cette approche est utilisée dans l'analyse des rapports spontanés de sécurité dans le cadre de la surveillance des produits médicaux, où les médicaments et les EI mentionnés dans un même rapport sont supposés « survenir simultanément » sans que l'on sache clairement si ces événements sont réellement survenus simultanément. Cependant, en raison des limites des données, c'est généralement la meilleure approche que nous puissions adopter.
L'introduction récente des requêtes médicales de la FDA (FDA Medical Queries, FMQ) et de certaines publications sur les requêtes MedDRA standardisées (SMQ), deux approches permettant de regrouper les événements indésirables (EI) pour l'analyse de « concepts médicaux » dans les essais cliniques et au-delà, a suscité des discussions sur le chevauchement des événements (voir cet article pour plus d'informations). Par exemple, les SMQ utilisant des algorithmes pour évaluer la survenue de plusieurs types d'EI chez les patients ne mentionnaient pas spécifiquement l'évaluation du chevauchement de ces événements dans le temps. Les signaux nécessitaient un examen pour déterminer s'ils se chevauchaient effectivement. En revanche, plusieurs FMQ algorithmiques exigent explicitement un chevauchement pour que le signal se produise. Cette situation est plus difficile à évaluer, mais le rapport sur les risques des requêtes médicales algorithmiques de la FDA dans JMP Clinique évalue ce chevauchement requis.
Évaluer ce chevauchement pour les SMQ algorithmiques est une bonne première étape, mais pouvons-nous faire mieux en pratique, de manière plus générale, concernant les occurrences dans les essais cliniques ? Avec le prochain rapport sur la cooccurrence dans JMP Clinical 19 , nous pouvons certainement faire mieux.
Tout d'abord, qu'est-ce qu'une occurrence ? Selon la documentation du CDISC sur les données d'occurrence :
L'analyse d'occurrence consiste à compter les sujets correspondant à un enregistrement ou un terme donné et comprend souvent une hiérarchie structurée de catégories de codage du dictionnaire. Parmi les données qui s'inscrivent dans cette structure figurent celles utilisées pour l'analyse classique des événements indésirables, des traitements concomitants et des antécédents médicaux.
Le rapport de cooccurrence permet d'explorer toutes les paires d'événements survenant simultanément chez un patient afin d'estimer le chevauchement temporel, c'est-à-dire le nombre de jours pendant lesquels ces événements se produisent simultanément. De plus, les utilisateurs peuvent comparer l'incidence de ces événements aux fréquences marginales où les événements se produisent individuellement. Enfin, les paires d'événements sont présentées par traitement afin d'évaluer si certaines paires surviennent plus fréquemment que d'autres au sein de traitements spécifiques ou de comparer la durée de cooccurrence des paires au sein d'un même traitement. La cooccurrence prend actuellement en compte des événements tels que les événements indésirables (EI), les traitements concomitants (TC) et les décès.
La boîte de dialogue relative à la cooccurrence est illustrée à la figure 1. Les utilisateurs peuvent se référer aux effets indésirables ou aux médicaments selon leurs noms codés individuels, tels que spécifiés par MedDRA ou WHODrug Global, ou aux termes selon leur texte rapporté ou une classification de niveau supérieur (par exemple, terme de niveau supérieur ou catégorie d'origine pour un médicament). Ces désignations deviennent les « termes d'intérêt » dont le chevauchement est évalué par cooccurrence. Les utilisateurs peuvent choisir d'explorer tous les effets indésirables ou médicaments, ou de sous-ensembles de termes survenant à des périodes spécifiques de l'étude (par exemple, avant traitement, sous traitement, suivi hors traitement, survenu sous traitement).
L'option « Tronquer les données au début de l'étude » permet de limiter les données, notamment pour les médicaments utilisés de manière chronique depuis de nombreuses années, aux jours suivant le début de l'étude pour chaque patient. La présence de nombreux médicaments pris pendant de nombreuses années peut affecter les performances, mais elle permet également d'évaluer un chevauchement sur une période potentiellement moins pertinente pour l'essai en cours.
Figure 1. Co-occurrence dialogFigure 1. Dialogue de cooccurrence
L’exécution du rapport pour l’étude sur la nicardipine fournit le résultat suivant dans la figure 2.
Figure 2. Nicardipine exampleFigure 2. Exemple de nicardipine
Le résultat principal est un graphique UpSet qui présente plusieurs axes importants. Les graphiques UpSet permettent de visualiser la fréquence des sous-groupes produits selon un ou plusieurs facteurs, comparée aux fréquences marginales de chaque facteur considéré isolément. Les axes vertical et horizontal sont ordonnés selon ces fréquences, de sorte que plus le graphique est à droite (ou vers le bas), plus la fréquence est faible.
- La zone de lignes et de points de la figure illustre les connexions entre les termes d’intérêt le long de l’axe vertical d’occurrence et de l’axe horizontal du groupe d’occurrence.
- Le graphique à barres, sur l'axe vertical « Fréquence globale des patients par groupe d'occurrence » et sur l'axe horizontal « Groupe d'occurrence », présente la fréquence de chaque groupe d'occurrence, qui se limite pour l'instant à des paires d'occurrences. Ce graphique à barres est présenté par ordre décroissant de fréquence, de gauche à droite.
- Le graphique à barres, sur l'axe vertical « Présence » et sur l'axe horizontal « Fréquence globale des patients présentant des occurrences », présente la fréquence de chaque occurrence individuellement. Ce graphique à barres est présenté par ordre décroissant de fréquence, de haut en bas.
- La partie supérieure de la figure, entre l'axe vertical « Proportion de traitement » et l'axe horizontal « Occurrence », est un graphique à barres empilées qui montre la proportion de paires de groupes d'occurrences attribuables à un traitement particulier. Cette partie du graphique propose de nombreuses options supplémentaires, présentées plus loin.
Par exemple, phénobarbital et dexaméthasone sont la paire de termes la plus à gauche, ce qui indique qu'ils apparaissent avec la plus grande fréquence (n = 470) parmi toutes les paires de termes possibles. Ce chevauchement des termes d'intérêt peut être comparé aux fréquences marginales individuelles du phénobarbital (n = 695) et de la dexaméthasone (n = 599). En d'autres termes, 695-470 = 225 patients ont reçu du phénobarbital sans chevauchement dexaméthasone , tandis que 599-470 = 129 patients ont reçu de la dexaméthasone sans chevauchement de phénobarbital . Le texte souligné met en évidence une distinction très importante concernant le rapport de cooccurrence , qui recherche spécifiquement les paires de termes d'intérêt se chevauchant dans le temps chez les patients. Un patient peut prendre à la fois du phénobarbital et de la dexaméthasone, mais s’il n’y a pas de chevauchement les mêmes jours d’étude, il n’est pas comptabilisé dans les 470 patients prenant du phénobarbital et de la dexaméthasone.
Ainsi, parmi les 225 patients traités au phénobarbital sans chevauchement avec la dexaméthasone :
- Un sous-ensemble ne contiendra pas du tout de dexaméthasone.
- Les patients restants auront pris de la dexaméthasone, mais pas les mêmes jours que le phénobarbital.
De même, sur les 129 patients ayant reçu de la dexaméthasone sans phénobarbital concomitant :
- Un sous-ensemble ne contiendra pas du tout de phénobarbital.
- Les patients restants auront pris du phénobarbital, mais pas les mêmes jours que la dexaméthasone.
Sur ces 470 paires, 48 % et 52 % surviennent respectivement chez des patients sous nicardipine ou placebo. Les décomptes marginaux pour chaque traitement sont visibles dans le tableau de données. L'utilisateur peut également cliquer sur « Fréquences par traitement » dans la zone « Options d'affichage » pour afficher les graphiques à barres côte à côte avec les tailles d'échantillon pour chaque traitement (figure 3). Bien qu'un filtrage puisse être nécessaire pour visualiser les tailles d'échantillon spécifiques à chaque traitement, nous observons que 230 et 240 patients sous nicardipine ou placebo, respectivement, présentaient la paire « Dexaméthasone, Phénobarbital ».
Figure 3. Frequencies by treatmentFigure 3. Fréquences par traitement
Comme indiqué précédemment, la partie supérieure du graphique UpSet (le graphique à barres empilées résumant la proportion de traitements) peut être modifiée pour afficher d'autres détails. Comme le montrent les figures 2 et 3, le format UpSet est sélectionné en Barres empilées, qui est la vue par défaut du rapport. Trois autres vues sont disponibles :
- Box Plot : produit des boîtes à moustaches côte à côte résumant le nombre de jours de chevauchement pour les groupes d'occurrences (Figure 4).
- Barre de plage : produit un graphique à barres de plage, formaté pour apparaître comme un intervalle de confiance, qui résume la valeur médiane sous forme de symbole avec des valeurs d'intervalle basses et hautes représentées respectivement par les valeurs minimales et maximales observées (Figure 5).
- Barre de plage : produit un graphique à barres de plage, formaté pour apparaître comme un intervalle de confiance, qui résume la valeur médiane sous forme de symbole avec des valeurs d'intervalle basses et hautes représentées respectivement par les valeurs du premier quartile et du troisième quartile (Figure 6).
Figure 4. UpSet with box plotFigure 4. UpSet avec boîte à moustaches
Figure 5. UpSet with range barFigure 5. UpSet avec barre de plage
Figure 6. UpSet with interquartile range barFigure 6. UpSet avec barre d'écart interquartile
Notez que les résumés tabulaires par traitement et globalement pour le nombre de jours de chevauchement sont disponibles sous le graphique UpSet.
Figure 7. Summary statistics for the Number of Days of OverlapFigure 7. Statistiques récapitulatives pour le nombre de jours de chevauchement
La liste déroulante « Terme d'intérêt » des Options d'affichage permet de sélectionner facilement toutes les paires du filtre de données contenant un terme particulier. Cependant, il est important d'effacer les sélections actuelles du filtre de données, car la sélection d'un terme d'intérêt conservera les sélections actuelles du filtre.
Par exemple, effacez le filtre de section et sélectionnez « Ischémie cérébrale » dans la liste déroulante « Terme d'intérêt » (Figure 8). Toutes les paires incluant ce terme d'intérêt sont désormais présentées dans le graphique UpSet.
Figure 8. Occurrence groups with cerebral ischaemiaFigure 8. Groupes d'occurrence avec ischémie cérébrale
Contrairement au rapport Occurrences Proches , qui demande aux utilisateurs d'identifier des occurrences de référence intéressantes pour explorer d'autres occurrences proches apparaissant dans une fenêtre temporelle définie par l'utilisateur, Cooccurrence recherche le chevauchement de toutes les paires d'occurrences possibles selon un « terme d'intérêt » et détermine la durée de ces paires d'occurrences chez chaque patient. Occurrences Proches est plus adapté à l'examen de termes d'intérêt spécifiques, tandis que Cooccurrence examine le chevauchement de tous les termes afin d'identifier les relations potentielles. Occurrences Proches est plus spécifique, tandis que Cooccurrence peut générer davantage d'hypothèses. En d'autres termes, considérez Occurrences Proches comme un scalpel et Cooccurrence comme un fusil de chasse.
JMP Clinical 19 permet de comprendre plus facilement que jamais comment les résultats importants se produisent ensemble !
