新薬の開発においては、個々の患者に生じるアウトカムの時間的関係を理解することが重要です。JMP Clinicalは長年にわたり、「患者プロファイル」や「有害事象ナラティブ」といったレポートを通じて、投薬タイミング、有害事象（AE）、臨床検査値異常を把握するための手段を提供してきました。これらの機能により、ユーザーは臨床試験から得られる豊富な情報を理解する機会を得ることができます。例えば、以下のような情報です。
- どの薬剤が顕著な安全性の問題を引き起こした可能性があるか。
- AE の出現に応じてどのような治療法が使用された可能性があるか。
- 患者の死亡に先立って、どのような出来事や投薬が行われていた可能性があるか。
これらのレポートは、患者の体験の原因と結果についてより深い洞察を提供します。
しかし、臨床的に関連性の高いアウトカムの特定のセットをサブセット化し、それらのアウトカムを中心としたユーザー定義の時間枠を全患者にわたって調査することは困難な場合があります。さらに、これらの時間枠内で発生したアウトカムの頻度を集計することは手作業です。
もはや！
JMP Clinical 19に搭載予定の「近傍発生」レポートでは、ユーザーが関心のある参照発生を定義し、開始日または終了日の前後の時間枠内に出現する近傍発生、および参照発生と近傍発生の間で時間的に重複する可能性のある近傍発生を検索できます。発生とは？ 発生データに関するCDISCドキュメントによると：
「発生分析とは、特定の記録または用語を持つ被験者の数を数えることであり、多くの場合、辞書のコーディングカテゴリーの構造化された階層構造が含まれます。この構造に適合するデータの例としては、有害事象、併用薬、病歴などの典型的な分析に使用されるデータが挙げられます。」
近隣の出来事 currently considers occurrences such as adverse events (AE), concomitant medications (CM), and deaths.
How can this be used in practice? For example, the 近隣の出来事 report empowers users to:
- 特定の AE の開始日またはその後の数日以内に開始された薬剤を特定します。
- 患者の死亡前 1 週間以内に開始された AE または薬剤を特定します。
- 特定の薬剤の使用を中止してから数日以内に発生する AE を特定します。
- 特定の薬剤クラスの使用中に開始または継続する AE を特定します。
近隣の出来事のダイアログを図1に示します。ユーザーは、MedDRAまたはWHODrug Globalで指定された個別のコード名でAEまたは薬剤を参照することも、報告されたテキストまたは上位レベルの分類（例：高レベル用語または薬剤のオリジナルカテゴリー）で用語を参照することもできます。これらの指定が近隣の出来事の「関心対象用語」になります。ユーザーは、すべてのAEまたは薬剤を調べることも、研究の特定の期間（例：治療前、治療中、治療終了フォローアップ、治療開始時）に発生した用語のサブセットを調べることもできます。
Figure 1. Nearby Occurrences dialog図1. 近傍発生ダイアログ
ニカルジピンの例のレポートを実行すると、図 2 のような出力が得られます。
Figure 2. Nicardipine example図2. ニカルジピンの例
この時点では、出力はすべての発生が参照発生として関心の対象であると想定しています（これは特に有用ではありません）。しかし、心臓疾患器官クラス（SOC）の重篤な有害事象（SAE）に関心があるとします。データフィルターでこれらの用語を選択すると、選択された用語の発生レベルと患者レベルの要約が表示されます（図3）。この例では、すべての参照発生はAEです。図3の左側の発生レベルのカウントプロットから、以下のことがわかります。
- 心臓疾患SOCにおける重篤な有害事象（SAE）の参考事例は31件あります。この31件のうち、55%と45%は、それぞれNIC 0.15群とプラセボ群の患者で発生しています。
- 最も多く発生したのは心停止で、12件発生しており、NIC 0.15とプラセボではそれぞれ58%と42%でした。
- 最も頻度の低い心臓障害の重篤な有害事象は、第一度房室ブロック、心室性期外収縮、および心室性頻拍で、それぞれ 1 件発生しており、これらはすべてプラセボ群の患者で発生しました。
Figure 3. Reference occurrences: Cardiac Disorders SAEs図3. 参考事例：心臓疾患の重篤な有害事象
図 3 の患者レベルの右側のカウント プロットから、次のことがわかります。
- 心臓障害の重篤な有害事象を経験した患者は24名でした。この24名のうち、58%がNIC 0.15群、42%がプラセボ群にいました。
- 各発生タイプ（n = 12, 3, 3, 3, 3, 2, 2, 1, 1, 1）の患者頻度は、発生レベルカウントプロットと変化していません。これは、各発生タイプが異なる患者に発生していることを示しています。発生レベルプロットにおいて、ある発生タイプの頻度がこれより高かった場合、患者は1つの発生を複数回経験したことになります。
- 個々の発生頻度の合計 (n = 31) は患者数 (n = 24) より大きく、一部の患者が複数の心臓障害 SAE を経験したことを示しています。
提供されている表形式の要約には、各参照の出現頻度と列の割合が示されています。例えば、これらの表から次のような結論が得られます。
- NIC 0.15 群とプラセボ群で経験した心臓障害の SAE のうち、それぞれ 41.2% (7/17) と 35.7% (5/14) が心停止でした。
- NIC 0.15 群 (7/14) およびプラセボ群 (5/10) で心臓障害の SAE を経験した患者の 50.0% が心停止を経験しました。
データ アウトライン ボックスを開くと、31 個の参照発生を確認できます。
これらの参照発生を選択すると、データ オプション パネルのクエリ アウトライン ボックスで、クエリの条件を満たすイベント (AE または死亡) または薬剤を識別するためのクエリを実行できるようになります (図 4)。
Figure 4. Query dialog図4. クエリダイアログ
クエリには次の 2 つの種類があります。
- 特定クエリ: このクエリは、参照発生の開始日または終了日と、近傍発生の開始日または終了日を比較することで、近傍発生を検索します。近傍発生が、選択した日付から「後」、「前」、「前後」のいずれかの日数以内に発生した場合、出力の「近傍発生」領域に要約されます。期間が0日の場合、同じ日に発生した発生が特定されることに注意してください。例えば、開始日を参照発生と近傍発生の両方に使用した場合、「近傍発生」は参照発生と同じ日に開始する用語を特定します。
- 重複: このクエリは、参照と近くの発生の開始日と終了日に基づいて時間の重複があるかどうかを評価して、近くの発生を検索します。
実際には、死亡や有害事象の日付が欠落することはほとんど考えられません。しかし、慢性疾患の治療薬については、開始日が不明（過去のどこかの時点で投与が開始されたことを示唆）または終了日が不明（現在も疾患管理に使用されていることを示唆）となる場合があります。JMP臨床は、事前に定義されたルールに従って日付を補完するよう最善を尽くしますが、場合によっては日付が欠落することがあります。Nearby Occurrencesでは、日付の欠落について以下の仮定を立てています。
- 特定のクエリでは、クエリで指定された日付が両方とも欠落していない場合にのみ、レコードが「近い」と判断されます。つまり、欠落している開始日は、過去に発生したため「近い」とは解釈できないとみなされます。同様に、欠落している終了日は発生していないとみなされ、投薬またはイベントが現在も継続中であることを意味します。
- 重複するクエリの場合、開始日が指定されていない場合は開始日、終了日が指定されていない場合は終了日とみなされます。これらの仮定により、片方または両方の日付が指定されていない場合でも、参照発生と時間的に重複する近隣の発生を特定することが可能になります。
eCRF設計の一環として薬剤または有害事象の中止日が収集されていない場合、中止日は開始日と同じであると仮定されます。つまり、発生は開始日と終了日が同じ日であると仮定されます。死亡の場合も、この仮定が常に適用されます。
次のクエリを実行して、参照発生の開始前の 3 日以内に始まる近くの発生を識別してみましょう (図 5)。
Figure 5. Specific query図5. 特定のクエリ
「クエリ実行」をクリックすると、出力ウィンドウの「近傍発生」エリアに図と表が表示されます。「参照発生」アウトラインボックスを閉じると、この出力を簡単に確認できます。ニカルジピン試験では、非常に重篤な疾患に対し、約2週間にわたり毎日診察が行われています。最初の出力は非常に込み入っていますが、データフィルターを使用してCMにサブセット化すると、図6に示すような結果が得られます。
結果に基づいて、次の結論が導き出されます。
- 発生レベル
- 少なくとも1つの心臓障害重篤有害事象の開始日から3日以内に発生したCMは192件でした。この192件のCM発生のうち、54%と46%はそれぞれNIC 0.15群とプラセボ群の患者で発生しました。
- 最も頻繁に発生した近隣の発生はデキサメタゾンで、発生数は 22 件、NIC .15 とプラセボの両方で 50% でした。
- カリウムサプリメントは 21 回発生しています。
- 近隣のCM発生件数192件中21件（10.9%）はカリウム補給でした。
- 患者レベル
- 24 人の患者のうち 21 人は、少なくとも 1 つの心臓障害 SAE により、近いうちに CM が発生しました。
- 12名の患者がフェノバルビタールを服用しました。発生レベルではフェノバルビタールの症例が18件あるため、3日間で複数回服用した患者もいます。11名の患者がカリウムサプリメントを服用しました。発生レベルでは21件あるため、3日間で複数回服用した患者もいます。
- 21 人中 12 人 (57.1%) がフェノバルビタールを服用しており、そのうち 3 分の 2 が NIC 0.15 を服用していました。
Figure 6. Nearby Occurrences図6. 近隣の発生
ここで、データウィンドウは、近傍発生の具体的な詳細と、それらが属する特定の参照イベントを確認する上で、ユーザーにとってより興味深いものとなるかもしれません。図4の図と表は、近傍発生を1つずつ表示していることに注意してください。しかし、データウィンドウには、近傍発生が複数回表示されている場合でも、各参照発生に該当するすべての近傍発生が表示されます。
レポートでは、近隣に出現がない場合でも参照出現が出力に含まれ、「近隣に出現なし」としてリストされます。
近隣の出来事は、クロスオーバー試験や試験期間に応じて治療内容が変化する試験にも利用できます。患者レベルのサマリーは、計画された群または実際の群に基づいています。発生レベルのサマリーは、発生レベルの治療値に基づいています。
この近々登場する機能により、患者が経験した出来事に応じて、関心のある患者を特定することがはるかに容易になります。
