Nello sviluppo di nuovi prodotti medici, è fondamentale comprendere la relazione temporale tra i risultati che si presentano nei singoli pazienti. Nel corso degli anni, JMP Clinica ha offerto strumenti per comprendere la tempistica di somministrazione dei farmaci, gli eventi avversi (EA) e le anomalie di laboratorio attraverso report come i Profili dei Pazienti e la Descrizione degli Eventi Avversi . Queste funzionalità offrono agli utenti l'opportunità di comprendere una vasta gamma di informazioni provenienti dagli studi clinici, tra cui:
- Quali farmaci potrebbero aver causato notevoli problemi di sicurezza.
- Quali trattamenti potrebbero essere stati utilizzati in risposta alla comparsa di eventi avversi.
- Quali eventi o farmaci potrebbero aver preceduto la morte di un paziente.
Questi rapporti forniscono una visione più approfondita delle cause e degli effetti dell'esperienza del paziente.
Tuttavia, può essere difficile suddividere i dati in un insieme specifico di risultati clinicamente rilevanti ed esplorare una finestra temporale definita dall'utente attorno a tali risultati per tutti i pazienti. Inoltre, riassumere la frequenza dei risultati che si sono verificati in tali finestre temporali è un processo manuale.
Non più!
Il report "Necessità vicine" di JMP Clinical 19, di prossima uscita, consente agli utenti di definire le occorrenze di riferimento di interesse e di trovare quelle vicine che compaiono entro finestre temporali attorno alle date di inizio o fine, nonché quelle che potrebbero presentare sovrapposizioni temporali tra le occorrenze di riferimento e quelle vicine. Cos'è una occorrenza? Secondo la documentazione CDISC sui dati di occorrenza :
"L'analisi delle occorrenze consiste nel conteggio dei soggetti con un dato record o termine e spesso include una gerarchia strutturata di categorie di codifica del dizionario. Esempi di dati che rientrano in questa struttura includono quelli utilizzati per l'analisi tipica di eventi avversi, farmaci concomitanti e anamnesi medica."
Eventi nelle vicinanze prende attualmente in considerazione eventi quali eventi avversi (AE), farmaci concomitanti (CM) e decessi.
Come si può utilizzare in pratica? Ad esempio, il report "Eventi nelle vicinanze" consente agli utenti di:
- Identificare i farmaci la cui assunzione è stata iniziata contestualmente o nei giorni immediatamente successivi alla data di inizio di uno specifico evento avverso.
- Identificare gli eventi avversi (AE) o i farmaci assunti entro una settimana prima del decesso del paziente.
- Identificare eventuali effetti collaterali (AE) che si manifestano entro pochi giorni dall'interruzione di determinati farmaci.
- Identificare eventuali eventi avversi (AE) che si manifestano o sono in corso durante l'uso di particolari classi di farmaci.
La finestra di dialogo per Eventi nelle vicinanze è mostrata nella Figura 1. Gli utenti possono fare riferimento a eventi avversi (AE) o farmaci in base ai loro nomi codificati individuali come specificato da MedDRA o WHODrug Global, oppure possono fare riferimento ai termini in base al testo riportato o alla classificazione di livello superiore (ad esempio, termine di alto livello o categoria originale per farmaco). Queste designazioni diventano i "Termini di interesse" per Eventi nelle vicinanze . Gli utenti possono scegliere di esplorare tutti gli eventi avversi (AE) o farmaci o un sottoinsieme di termini che si verificano durante periodi specifici dello studio (ad esempio, pre-trattamento, in trattamento, follow-up fuori trattamento, trattamento emergente).
Figure 1. Nearby Occurrences dialogFigura 1. Finestra di dialogo Occorrenze vicine
L'esecuzione del report per l'esempio della nicardipina produce il seguente output nella Figura 2.
Figure 2. Nicardipine exampleFigura 2. Esempio di nicardipina
A questo punto, l'output presuppone che tutte le occorrenze siano di interesse come occorrenze di riferimento (il che non è particolarmente utile). Tuttavia, supponiamo di essere interessati agli Eventi Avversi Gravi (SAE) della Classificazione Sistemica e Organo (SOC) delle Patologie Cardiache. Selezionando questi termini nel filtro dati, si ottiene un riepilogo a livello di occorrenza e a livello di paziente dei termini selezionati (Figura 3). In questo esempio, tutte le nostre occorrenze di riferimento sono AE. Dal grafico di conteggio a sinistra a livello di occorrenza nella Figura 3, possiamo stabilire quanto segue:
- Ci sono 31 eventi di riferimento che sono eventi avversi gravi (SAE) secondo la classificazione standard delle patologie cardiache. Di questi 31 eventi, il 55% e il 45% si verificano rispettivamente nei pazienti dei bracci NIC .15 e placebo.
- L'evento più comune è l'arresto cardiaco, con 12 casi, di cui il 58% e il 42% rispettivamente nel gruppo NIC .15 e nel placebo.
- Gli eventi avversi gravi cardiaci meno comuni sono il blocco atrioventricolare di primo grado, le extrasistoli ventricolari e la tachicardia ventricolare, con un episodio ciascuno, tutti manifestatisi nei pazienti del braccio placebo.
Figure 3. Reference occurrences: Cardiac Disorders SAEsFigura 3. Eventi di riferimento: eventi avversi gravi (SAE) da disturbi cardiaci
Dal grafico del conteggio a destra a livello del paziente nella Figura 3, possiamo stabilire quanto segue:
- In 24 pazienti si sono verificati eventi avversi gravi (SAE) cardiaci. Di questi 24 pazienti, il 58% e il 42% erano rispettivamente nel braccio NIC .15 e nel braccio placebo.
- Le frequenze dei pazienti per ciascun tipo di evento (n = 12, 3, 3, 3, 3, 2, 2, 1, 1, 1) non variano rispetto al grafico del conteggio dei livelli di evento, a indicare che ciascun tipo di evento si verifica in un paziente diverso. Se le frequenze fossero state più elevate per un tipo di evento nel grafico dei livelli di evento, ciò indicherebbe che i pazienti avrebbero sperimentato più di un'occorrenza.
- La somma delle frequenze dei singoli eventi (n = 31) è maggiore del numero di pazienti (n = 24), il che indica che alcuni pazienti hanno manifestato più eventi avversi gravi associati a patologie cardiache.
I riepiloghi tabellari forniti mostrano la frequenza e la percentuale di colonna di ogni occorrenza di riferimento. Ad esempio, dalle tabelle possiamo concludere che:
- Il 41,2% (7/17) e il 35,7% (5/14) degli eventi avversi cardiaci gravi (SAE) riscontrati rispettivamente nei gruppi NIC .15 e placebo sono stati arresti cardiaci.
- Il 50,0% dei pazienti che hanno manifestato eventi avversi gravi (SAE) cardiaci nei gruppi NIC .15 (7/14) e placebo (5/10) hanno manifestato un arresto cardiaco.
Le 31 occorrenze di riferimento possono essere consultate aprendo una casella Riepilogo dati.
Selezionando queste occorrenze di riferimento, la casella Struttura query del pannello Opzioni dati consente all'utente di eseguire una query per identificare eventi (EA o decessi) o farmaci che soddisfano i criteri della query (Figura 4).
Figure 4. Query dialogFigura 4. Finestra di dialogo Query
Sono possibili due tipi di query:
- Query specifica: questa query cerca occorrenze vicine confrontando la data di inizio o di fine delle occorrenze di riferimento con la data di inizio o di fine delle occorrenze vicine. Se le occorrenze vicine si verificano entro il numero di giorni selezionato (Dopo, Prima, Prima o Dopo le date selezionate), verranno riepilogate nell'area "Occorrenze vicine" dell'output. Si noti che una finestra di zero giorni identificherà le occorrenze che si verificano nella stessa data. Ad esempio, se la data di inizio viene utilizzata sia per le occorrenze di riferimento che per quelle vicine, "Occorrenze vicine" identificherà i termini che iniziano lo stesso giorno delle occorrenze di riferimento.
- Qualsiasi sovrapposizione: questa query ricerca occorrenze vicine valutando se esiste una sovrapposizione temporale in base alle date di inizio e di fine del riferimento e delle occorrenze vicine.
In pratica, è improbabile che si verifichino date mancanti per decessi ed eventi avversi (AE). Tuttavia, i farmaci per malattie croniche potrebbero avere date di inizio sconosciute (a indicare che la terapia è stata iniziata in un momento precedente) o date di fine sconosciute (a indicare che il farmaco è ancora in uso per la gestione della malattia). Sebbene JMP Clinica faccia ogni sforzo per attribuire le date secondo regole predefinite, in alcuni casi potrebbero comunque verificarsi date mancanti. Nearby Occurrences si basa sulle seguenti ipotesi per le date mancanti:
- Per query specifiche, i record possono essere considerati "vicini" solo quando le date utilizzate nella query sono entrambe non mancanti. In altre parole, si presume che le date di inizio mancanti siano avvenute così lontano nel tempo da non poter essere interpretate come "vicine". Analogamente, si presume che le date di fine mancanti non si siano verificate, il che implica che il trattamento o l'evento sia ancora in corso.
- Per le query con sovrapposizione, si presume che una data di inizio mancante si trovi all'inizio del tempo, mentre una data di fine mancante si trova alla fine del tempo. Queste ipotesi consentono di identificare occorrenze vicine con una certa sovrapposizione temporale con occorrenze di riferimento in cui una o entrambe le date sono mancanti.
Nei casi in cui le date di interruzione dei farmaci o degli eventi avversi (AE) non sono state raccolte nell'ambito della progettazione dell'eCRF, si presume che le date di interruzione siano uguali alle date di inizio. In altre parole, gli eventi iniziano e terminano lo stesso giorno. Questa ipotesi si applica sempre ai decessi.
Eseguiamo la seguente query per identificare le occorrenze vicine che iniziano entro tre giorni prima dell'inizio delle occorrenze di riferimento (Figura 5).
Figure 5. Specific queryFigura 5. Query specifica
Facendo clic su Esegui query vengono visualizzate figure e tabelle nell'area "Eventi vicini" della finestra di output. È possibile chiudere la casella di riepilogo "Eventi di riferimento" per visualizzare facilmente questo output. Si ricorda che lo studio sulla nicardipina prevede visite giornaliere per circa due settimane per una malattia molto grave. L'output iniziale è estremamente affollato, tuttavia, quando eseguiamo un sottoinsieme per CM utilizzando il filtro dati, otteniamo i seguenti risultati nella Figura 6.
Sulla base dei risultati, le seguenti conclusioni sono vere:
- Livello di occorrenza
- Sono stati riscontrati 192 casi di CM iniziati entro tre giorni dalla data di inizio di almeno un evento avverso grave associato a patologie cardiache. Di questi 192 casi, il 54% e il 46% si sono verificati rispettivamente nei pazienti trattati con NIC .15 e placebo.
- Il caso più comune nelle vicinanze è il desametasone con 22 casi, il 50% sia nel gruppo NIC .15 che nel placebo.
- Gli integratori di potassio sono presenti 21 volte.
- Ventuno su 192 (10,9)% di tutti i casi di CM nelle vicinanze erano dovuti ad integratori di potassio.
- Livello del paziente
- Ventuno pazienti su 24 presentano almeno un evento avverso grave associato a patologie cardiache in prossimità del CM.
- Dodici pazienti hanno assunto fenobarbital. Dato che al livello di incidenza si sono registrati 18 casi di fenobarbital, alcuni pazienti lo hanno assunto più di una volta in quei tre giorni. Undici pazienti hanno assunto integratori di potassio. Dato che al livello di incidenza si sono registrati 21 casi, alcuni pazienti lo hanno assunto più di una volta in quei tre giorni.
- Dodici pazienti su 21 (57,1%) assumevano fenobarbitale, due terzi dei quali assumevano NIC .15.
Figure 6. Nearby OccurrencesFigura 6. Eventi nelle vicinanze
In questo caso, la finestra Dati potrebbe essere più interessante per l'utente, in quanto consente di visualizzare i dettagli specifici delle occorrenze vicine e degli eventi di riferimento specifici a cui appartengono. Si noti che le figure e le tabelle nella Figura 4 mostrano occorrenze vicine univoche . Tuttavia, la finestra Dati mostra tutte le occorrenze vicine che si applicano a ciascuna occorrenza di riferimento, anche se le occorrenze vicine sono presentate più volte.
Il report include le occorrenze di riferimento nell'output anche quando non sono presenti occorrenze vicine; sono elencate come aventi "Nessuna occorrenza vicina".
Eventi nelle vicinanze è disponibile anche per studi crossover o studi in cui i trattamenti variano a seconda del periodo di studio. I riepiloghi a livello di paziente si basano sul braccio pianificato o effettivo. I riepiloghi a livello di occorrenza si basano sui valori di trattamento a livello di occorrenza.
Questa funzionalità futura renderà molto più semplice identificare i pazienti di interesse in base agli eventi da loro vissuti.
