介紹
穩定性分析最近已成為熱門話題。說實話，我不知道為什麼，但我看到收件匣裡的電子郵件數量是不可否認的。穩定性分析問題的一個共同點是隨機批次穩定性分析問題。問題往往是這樣的：“我們能否在 JMP 中研究產品的穩定性（或保質期）並在研究中考慮多個隨機選擇的批次的影響？”
簡短的回答是可以的，我們可以，不過需要數學的一點幫助。
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但不要害怕！所討論的數學問題可能看起來很可怕，但事實並非如此。我很好心地將它做成了一個插件來提供幫助。因此，如果您願意，您可以直接跳到最後，我會向您展示插件，並繼續了解我們正在使用的數學知識，這些知識都記錄在這裡。這是一個令人高興的想法，不是嗎？
因此，讓我們給我們的數學焦慮一塊餅乾，然後把它趕到床上，同時我們看看如何處理這個非常有趣的問題。
為什麼這是必要的？
讓我們先考慮一下我們要說什麼。穩定性或保存期限分析基本上是對有機分子（如藥物或食品）隨時間推移而降解的趨勢的一種防範。它處理的問題是：「在產品失去預期功效或變得無法銷售之前，我可以接受多大的退化？」（附註：我將在製藥開發的背景下構建這一點，但這些概念適用於許多不同的領域。）挑戰來自於這樣一種想法，即我們通常認為我們必須在產品開發的不同階段以不同的方式解決這個問題。 （事實比這更微妙一些，但我們暫時將其用作工作假設。）
當產品是新產品時，我們可能沒有很多批次的材料，因此我們必須從同一批產品中取出幾個樣品並進行一段時間的跟踪，以確定對產品穩定性的初步猜測是否有效。當我們將產品從開發轉向生產時，我們有更多機會從不同批次中取樣。這很棒，因為它更真實地描述了材料的行為，但卻以批次間或批次間差異的形式引入了複雜性。因此，我們需要在產品生命週期的不同階段採用不同的方法來處理問題。
對於第一種情況，我們有一個工具（目前位於降解平台中），該工具遵循 ICH 指南（ 連結）進行單批次穩定性研究。
對於第二種情況，批次間差異意味著我們必須使用 JMP 中一種稱為混合模型的特殊模型。如果這聽起來很可怕，深呼吸一下，就沒事了。混合模型可能是您遇到的最直觀的模型類型（概念上）。這個數學有點複雜，但從概念上講，人類天生就以接近混合模型的方式看待世界。
批次穩定性的混合模型
讓我們從一個簡單的例子開始：如果我們有來自同一生產設施但不同時間點的 10 袋餅乾，我們希望這些餅乾在一定的變化範圍內具有一致的屬性。最後一點就是混合模型的作用所在。如果我們不關心整體趨勢變化的原因，我們可以把它們混為一談，並期望一些餅乾比其他餅乾更好。但是，如果我們想研究這些變化來源（例如，使用了哪種烤箱、配料供應商等），我們可以將它們作為固定效應納入模型中。就餅乾袋本身而言，我們並不關心我們抽出的 10 個特定袋子，但我們確實想用它們來估計生產中所有袋子的變化，因此我們對這種隨機效應採用了一個模型組件。
讓我們轉到生物技術的例子。如果我們分批生產某些材料或藥物，而這些批次的原料存在差異，我們預期批次之間會出現一些小的差異。
在傳統模型中，我們將此變化歸入模型的誤差項（數學
:(
透過混合模型，我們嘗試找出這些隨機效應的貢獻，以便更好地了解變異性的來源。您可能以前見過這些想法，因為它們在設計的實驗中作為使用 REML（受限最大似然）擬合方法的隨機因素出現；錯誤地定義可變性會導致不準確的統計測試，並最終導致錯誤的商業決策。
保質期和混合模型
那麼這一切與保質期計算有什麼關係呢？為了確定保質期，我們收集樣品中活性成分的降解數據或雜質隨時間增加的數據，並使用這些數據來建立一個簡單的線性模型。 （附註：在研究非線性模型時，這個領域還存在另一組問題，但這次我們不會討論這個問題）。然後，我們使用線性模型來推斷感興趣的參數何時超過預定的規格限制，例如，當活性成分太少或雜質太多時。
對於我們監測活性成分的單批次情況，我們只需從批次中挑選性能最差的樣品，並使用其擬合線上的較低置信區間來設定保質期。對於那些不熟悉 ICH 指南的人來說，協議中內建了一些圍繞樣本相似性的額外統計檢查，我在這裡就不討論了。
對於多批次的情況，我們將做類似的事情。但我們將使用混合模型來追蹤批次之間的變化，並使用單一模型處理整個資料集。我們假設批次間的差異通常圍繞著某些平均行為呈常態分佈。如果我們使用該假設，我們可以使用一些偏移量來存取計算保質期所需的方程，同時考慮批次間差異。讓我們開始吧（或者如果你想跳過數學部分，你可以直接跳過下一部分 - 你來決定）。
警告！這裡有...數學！ ！
建立決策線
我們將首先在 JMP Pro 中運行混合模型來建立決策線。混合模型是「擬合模型」（分析 > 擬合模型）中可用的模型之一。
一旦我們完成設置，模型效果區域將變為有三個選項卡。我們只關心前兩者。我們將透過將感興趣的變數新增至 Y 欄位來開始設定。接下來，我們將時間變數新增到「固定效應」選項卡，就像您之前建立的傳統模型一樣。
最後，我們將轉到「隨機效應」標籤並將批次或批號變數新增至隨機效應。透過這樣做，我們透過引入隨機截距來消除批次之間的差異。我們還將考慮批次可能隨時間以不同的速率降解的可能性（即，時間測量具有不同的斜率），因此我們將允許隨機斜率。為了解決這個問題，我們將在列錶框中選擇時間和批次變量，然後按一下「隨機效應」標籤中的「交叉」。我們要做的最後一件事是設定模型的 alpha 級別，該級別在紅色三角形選單下設定。如果您想要 75 個百分位數，則應將 alpha 設定為 0.25。完成後（如果您按照說明操作），它應該看起來像這樣：
然後我們點擊運行。在切換到「即插即用」模式之前，我們需要做的最後一件事是前往紅色三角形選單並選擇 LRT > 協方差和相關矩陣 > 所有參數的協方差。
好消息是，我們現在已經完成了“大量計算”，我們需要的所有值都在混合模型報告中。我們可以提取它們來創建決策線。決策線只是平均模型的 n 分位數線的置信區間（即基於模型設定對話方塊中設定的 alpha 水準的 75 分位數線）。因此，我們從擬合的平均模型開始：
數學估算值可以在報告中的「估算值」欄位中找到：
然後，我們透過偏移修改該線，以解決由隨機效應代表的批次間差異，以及我們想要作為保質期依據的分位數。我們將分兩步驟進行，以便您可以看到所有內容的來源：
首先，讓我們取平均線並展開誤差項（數學）:(
請注意，我們所做的只是從第一個等式中提取出幾個項（ 數學）。第一個新項（數學）是隨機截距，第二個新項（ 數學）表示隨機斜率。關於我在這裡使用的符號的一點說明：固定效應（我們可以控制的事物）將使用希臘字母（例如，數學），隨機效應將使用拉丁字母（例如，數學）。
步驟 2 是透過每個變異源（下面等式中的數學項）的貢獻來偏移平均線，並透過所需分位數的 z 分數進行縮放（ 數學）。它使方程式看起來稍微複雜一些，但它只是您在報告中查找的估計值（位置可以在下面的螢幕截圖中看到）或 JMP 可以為您計算的估計值：
我們在報告變異數分量部分的估計列中找到了這些 sigma 平方項（數學）：
最後，我們需要在該線上建立一個信賴區間。當它以符號形式排列時，看起來有點複雜：
方差項：
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但所有這些偏導數都會分解為常數或簡單的線性項。每個 sigma（ 數學）或 psi（數學）只是我們在報告中打開的協方差矩陣中發現的變異數或協方差。透過替換和合併項，方差項如下所示：
因此，當你把所有這些加起來並放回 數學中時，你就會得到一個基本上相當於具有令人討厭的常數數量的簡單多項式。
如果您想嘗試用手寫來完成這項工作，那就很煩人了，但如果您想編寫分析程式碼，那就很方便了。所有這些都可以分段完成，最後加起來即可。
在 JMP 中構建一切
如果您已經完成數學計算，歡迎回來！
好消息是，正如我多次所說的，JMP 混合模型報告提供了針對特定研究做出決策線所需的每個數字。這只是把它們拉出來、插上，然後看看決策線在哪裡跨越感興趣的規格極限的問題。您可以用手寫來完成，但就像我在開始時所說的那樣，現在有一個插件。您可以在這裡找到它： 隨機批次保質期/穩定性分析。我沒有加密代碼，以便您可以查看並了解我在其中所做的事情。
