소개
안정성 분석이 최근 뜨거운 화두로 떠올랐습니다. 솔직히 왜 그런지는 모르겠지만, 제 메일함에 들어오는 이메일의 숫자는 부인할 수 없습니다. 안정성 분석 질문의 공통적인 주제는 무작위 배치 안정성 분석입니다. 질문은 대체로 다음과 같습니다. "JMP에서 제품의 안정성(또는 유통기한)을 연구하고, 무작위로 선택한 여러 배치의 효과를 고려할 수 있을까요?"
간단히 말해서, 수학의 도움을 조금 받으면 가능합니다.
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하지만 걱정하지 마세요! 문제의 수학은 어려워 보일 수 있지만, 실제로는 그렇지 않습니다. 제가 친절하게 도와드리려고 추가 기능으로 만들었습니다. 그러니 원하시면 제가 추가 기능을 보여드리는 마지막 페이지로 바로 넘어가서, 여기서 사용하는 수학 공식이 여기에 문서화되어 있다는 사실을 기억하고 계속 진행하셔도 됩니다. 정말 좋은 생각이지 않나요?
그러니 수학에 대한 불안감을 잠시 접어두고, 이 흥미로운 문제를 어떻게 다루는지 살펴보는 동안 잠자리에 들도록 합시다.
왜 이것이 필요한가요?
우리가 무슨 말을 하는지 생각해 보는 것부터 시작해 봅시다. 안정성, 즉 유통기한 분석은 기본적으로 유기 분자(의약품이나 식품 등)가 시간이 지남에 따라 분해되는 경향에 대한 대비책입니다. 이는 "제품이 원하는 수준의 효능을 잃거나 판매 불가능해질 때까지 얼마나 많은 분해를 허용할 수 있는가?"라는 질문을 다룹니다. (참고: 이 글은 제약 개발의 맥락에서 설명하겠지만, 이 개념은 다양한 분야에 적용됩니다.) 문제는 일반적으로 제품 개발 단계마다 이 문제에 다르게 접근해야 한다고 생각하는 데 있습니다. (실제로는 그보다 좀 더 미묘하지만, 일단은 이를 가정해 보겠습니다.)
신제품의 경우, 로트나 배치 단위의 자재가 많지 않을 수 있으므로, 동일 로트에서 여러 샘플을 채취하여 시간 경과에 따라 추적하여 제품 안정성에 대한 초기 추정치가 유효한지 확인해야 합니다. 개발 단계에서 생산 단계로 넘어갈수록 다양한 배치에서 샘플을 채취할 기회가 더 많아집니다. 이는 자재의 거동을 더욱 현실적으로 파악할 수 있다는 점에서 장점이 있지만, 로트 간 또는 배치 간 변동이라는 복잡성을 야기합니다. 따라서 제품 수명 주기의 각 단계에서 문제를 해결하기 위한 다양한 방법이 필요합니다.
첫 번째 사례에서는 단일 배치 안정성 연구를 위한 ICH 지침( 링크 )을 따르는 도구(현재 분해 플랫폼에 있음)가 있습니다.
두 번째 경우, 배치 간 변동은 JMP에서 혼합 모델이라는 특수한 유형의 모델을 사용해야 함을 의미합니다. 좀 두렵게 들리더라도, 심호흡을 하세요. 괜찮습니다. 혼합 모델은 아마도 (개념적으로) 가장 직관적인 모델 유형일 것입니다. 수학적으로는 다소 까다롭지만, 개념적으로 인간은 혼합 모델에 가까운 방식으로 세상에 접근하도록 설계되어 있습니다.
배치 안정성을 위한 혼합 모델
간단한 예로 시작해 보겠습니다. 같은 생산 시설에서 생산되었지만 시간이 다른 쿠키 봉지 10개가 있다면, 쿠키는 어느 정도 변동 허용 범위 내에서 일관된 특성을 가질 것으로 예상합니다. 마지막 부분에서 혼합 모델이 등장합니다. 전반적인 추세를 중심으로 변동의 원인을 고려하지 않는다면, 그냥 한꺼번에 묶어서 일부 쿠키가 다른 쿠키보다 약간 더 우수할 것이라고 기대할 수 있습니다. 그러나 변동의 원인(예: 사용된 오븐, 재료 공급업체 등)을 연구하고 싶다면, 고정 효과로 모델에 포함할 수 있습니다. 쿠키 봉지 자체의 경우, 꺼낸 특정 10개의 봉지는 고려하지 않지만, 생산 중인 모든 봉지의 변동성을 추정하는 데 사용하고 싶으므로 이 임의 효과에 대한 모델 구성 요소를 사용합니다.
바이오테크 분야를 예로 들어 보겠습니다. 어떤 재료나 약물을 배치 단위로 생산하고 그 배치의 원료에 차이가 있다면, 배치별로 약간의 차이가 발생할 것으로 예상됩니다.
기존 모델에서는 그 변화를 모델의 오차 항목( 수학) 으로 묶습니다. 
:(
혼합 모델을 통해 이러한 무작위 효과의 기여도를 파악하여 변동성의 원인을 더 잘 이해하려고 노력합니다. 이러한 아이디어는 REML(제한된 최대 우도법) 적합법을 사용하는 무작위 요인으로 설계된 실험에서 나타나는 것을 본 적이 있을 것입니다. 변동성을 잘못 정의하면 통계적 검정이 부정확해지고, 결과적으로 잘못된 사업적 의사결정으로 이어질 수 있습니다.
유통기한 및 혼합 모델
그렇다면 이 모든 것이 유통기한 계산과 무슨 관련이 있을까요? 유통기한을 결정하기 위해, 시료 내 활성 성분의 분해 또는 시간 경과에 따른 불순물 증가에 대한 데이터를 수집하고 이를 이용하여 간단한 선형 모델을 개발합니다. (참고: 비선형 모델을 살펴볼 때 이 영역에서 또 다른 문제가 발생하지만, 이번에는 다루지 않겠습니다.) 그런 다음, 선형 모델을 사용하여 관심 매개변수가 미리 정해진 규격 한계를 초과하는 시점, 즉 활성 성분이 너무 적거나 불순물이 너무 많은 시점을 외삽합니다.
활성 성분을 모니터링하는 단일 배치의 경우, 배치에서 성능이 가장 낮은 샘플을 선택하여 적합선에서 가장 낮은 신뢰 구간을 사용하여 유효 기간을 설정합니다. ICH 지침에 익숙하지 않은 분들을 위해, 샘플의 유사성을 확인하는 추가적인 통계적 검증 절차가 프로토콜에 포함되어 있지만, 여기서는 다루지 않습니다.
다중 배치 사례의 경우에도 비슷한 방식을 사용할 것입니다. 하지만 배치 간 변동을 추적하기 위해 혼합 모델을 사용하고, 전체 데이터 세트에 대해 단일 모델을 사용할 것입니다. 배치 간 변동성은 일반적으로 평균적인 거동을 중심으로 정규 분포한다고 가정합니다. 이 가정을 사용하면, 배치 간 변동성을 고려하면서 유통기한을 계산하는 데 필요한 방정식에 접근하기 위해 오프셋을 사용할 수 있습니다. 자, 시작해 볼까요? (계산 과정을 건너뛰고 싶으시다면, 다음 단계로 넘어가셔도 됩니다. 선택은 여러분의 몫입니다.)
경고! 여기...수학이 있습니다!!
결정선 구축
먼저 JMP Pro에서 혼합 모델을 실행하여 의사결정선을 구축해 보겠습니다. 혼합 모델은 적합 모델(분석 > 적합 모델)에서 사용 가능한 특성 중 하나입니다.
설정이 완료되면 모델 효과 영역이 세 개의 탭으로 변경됩니다. 처음 두 개만 고려합니다. 먼저 Y 필드에 관심 있는 변수를 추가하여 설정을 시작하겠습니다. 다음으로, 이전에 만들어 본 기존 모델과 마찬가지로 시간 변수를 고정 효과 탭에 추가합니다.
마지막으로, '무작위 효과' 탭으로 이동하여 배치 또는 로트 변수를 무작위 효과에 추가합니다. 이렇게 하면 무작위 절편을 도입하여 배치 간 변동성을 줄일 수 있습니다. 또한 배치가 시간에 따라 다른 속도로 분해될 가능성(즉, 시간 측정값의 기울기가 다를 수 있음)을 고려하여 무작위 기울기를 허용합니다. 이를 고려하여 '열 목록'에서 시간 및 배치 변수를 선택한 다음 '무작위 효과' 탭에서 '교차'를 클릭합니다. 마지막으로 모델의 알파 수준을 설정합니다. 알파 수준은 빨간색 삼각형 메뉴에서 설정할 수 있습니다. 75 백분위수를 원하면 알파를 0.25로 설정합니다. 완료되면(계속 따라오신다면) 다음과 같습니다.
그런 다음 '실행'을 클릭합니다. "플러그 앤 척" 모드로 전환하기 전에 마지막으로 해야 할 일은 빨간색 삼각형 메뉴로 가서 LRT > 공분산 및 상관 행렬 > 모든 매개변수에 대한 공분산을 선택하는 것입니다.
좋은 소식은 이제 "복잡한 계산"이 끝났고 필요한 모든 값이 혼합 모델 보고서에 있다는 것입니다. 이 값들을 추출하여 결정선을 생성할 수 있습니다. 결정선은 평균 모델의 n-분위수 선(즉, 모델 설정 대화 상자에서 설정한 알파 수준을 기준으로 한 75백분위수 선)에 대한 신뢰 구간일 뿐입니다. 따라서 적합도에서 평균 모델로 시작합니다.
수학적 추정치는 보고서의 추정치 열에서 찾을 수 있습니다.
그런 다음 무작위 효과로 나타나는 배치별 변동성과 유통기한의 기준이 될 분위수를 고려하여 해당 행을 이동시켜 수정합니다. 이 과정은 두 단계로 진행하여 모든 것이 어디에서 발생하는지 확인할 수 있도록 하겠습니다.
먼저 평균선을 취하고 오차항을 확장해 보자. ( 수학 ):(
첫 번째 방정식에서 몇 개의 항( 수학 )만 추출했다는 점에 유의하세요. 첫 번째 새로운 항( 수학 )은 임의 절편이고 두 번째 항( 수학 )은 임의 기울기를 나타냅니다. 여기서 사용하는 표기법에 대해 간략히 설명하겠습니다. 고정 효과(우리가 통제할 수 있는 것)는 그리스 문자(예: 수학 )를 사용하고 임의 효과는 라틴 문자(예: 수학 )를 사용합니다.
2단계는 각 변동 요인(아래 방정식의 수학 용어)의 기여도를 평균선에 적용하고, 원하는 분위수에 대한 z-점수( 수학 )로 스케일링하는 것입니다. 이렇게 하면 방정식이 조금 더 복잡해 보이지만, 이는 모두 보고서에서 직접 확인하거나(위치는 아래 스크린샷에서 확인할 수 있습니다) JMP에서 자동으로 계산해 주는 추정치입니다.
보고서의 분산 구성 요소 섹션의 추정 열에서 시그마 제곱 항( 수학 )을 찾을 수 있습니다.
마지막으로, 해당 선에 대한 신뢰 구간을 구해야 합니다. 표기법으로 표현하면 약간 복잡해 보입니다.
분산 용어:
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하지만 이 모든 편미분은 상수항이나 단순 선형항으로 분해됩니다. 각 시그마( 수학 ) 또는 프사이( 수학 )는 보고서에서 활성화한 공분산 행렬에서 발견되는 분산 또는 공분산일 뿐입니다. 항을 대입하고 적분하면 분산 항은 다음과 같습니다.
그러니까, 그 모든 것을 더해서 다시 수학 으로 돌려보면, 기본적으로 엄청난 수의 상수를 가진 간단한 다항식이 됩니다.
손으로 직접 쓰려고 하면 좀 번거롭겠지만, 분석 결과를 코드로 정리하고 싶다면 아주 편리합니다. 이 모든 과정을 조각조각 나눠서 처리하고 마지막에 합산하면 됩니다.
JMP에서 모두 구축하기
수학을 다 마쳤다면, 환영합니다!
좋은 소식은, 제가 몇 번이나 말씀드렸듯이, 주어진 연구에 대한 결정선을 만드는 데 필요한 모든 숫자를 JMP 혼합 모델 보고서에서 사용할 수 있다는 것입니다. 그냥 꺼내서 연결하고 결정선이 관심 있는 규격 한계를 교차하는 지점을 살펴보기만 하면 됩니다. 직접 할 수도 있지만, 처음에 말씀드렸듯이 이제 이 작업을 위한 추가 기능이 있습니다. 여기에서 찾을 수 있습니다: 무작위 배치 유통기한/안정성 분석 . 제가 무슨 작업을 하는지 보실 수 있도록 코드를 암호화하지 않았습니다.
