導入
安定性分析は最近、ホットな話題となっています。正直なところ、理由は分かりませんが、私の受信箱に届くメールの数は紛れもなく膨大です。安定性分析に関する質問でよく聞かれるのは、ランダムバッチ安定性分析に関するものです。よくある質問は、「JMPで製品の安定性（または保存期間）を研究し、ランダムに選択された複数のバッチの影響を考慮することはできますか？」といったものです。
簡単に答えると、はい、できます。ただし、数学の助けが必要です。
GIPHY経由
でも、ご心配なく！問題の計算は一見難しそうに見えますが、実はそうではありません。親切なことに、この計算をアドインにしておきました。アドインの説明は最後にありますので、読み進めていただいても大丈夫です。ここで使用している計算はここに記載されていますので、ご安心ください。なんだか、嬉しい気持ちになりますよね？
それでは、数学に対する不安をクッキーで吹き飛ばしてベッドに送り込み、この非常に興味深い問題にどのように対処するかを見てみましょう。
なぜこれが必要なのでしょうか?
まず、私たちが何を言っているのかを考えてみましょう。安定性、あるいは保存期間分析とは、基本的に、有機分子（医薬品や食品など）が時間の経過とともに劣化する傾向に対する対策です。これは、「製品が望ましいレベルの効能を失ったり、販売できなくなったりする前に、どの程度の劣化を許容できるか」という問いに対処します。（ちなみに、ここでは医薬品開発という文脈で説明しますが、この概念は様々な分野に当てはまります。）この課題は、一般的に製品開発の段階によってこの問題へのアプローチが異なると考えられているという考え方から生じています。（実際はもう少し複雑なのですが、とりあえずこれを前提としましょう。）
新製品の発売時には、材料のロットやバッチ数が少ない場合が多いため、同じロットから複数のサンプルを採取し、経時的に追跡することで、製品の安定性に関する当初の推測が妥当かどうかを判断する必要があります。製品を開発段階から生産段階に移行すると、異なるバッチからサンプルを採取する機会が増えます。これは、材料の挙動をより現実的に把握できるため非常に有効ですが、ロット間またはバッチ間のばらつきという形で複雑さも生じます。そのため、製品ライフサイクルのさまざまな段階で、問題に対処するための異なる方法が必要になります。
最初のケースでは、単一バッチ安定性試験の ICH ガイドライン ( リンク) に準拠したツール (現在は分解プラットフォームに存在) があります。
2つ目のケース、つまりバッチ間のばらつきを考慮すると、JMPでは混合モデルと呼ばれる特殊なモデルを使用する必要があります。少し怖く感じるかもしれませんが、深呼吸をすれば大丈夫です。混合モデルは、おそらく（概念的には）最も直感的に理解しやすいモデルでしょう。数学的には少々難解ですが、概念的には、人間は混合モデルに近い方法で世界と関わるように生まれつき備わっているのです。
バッチ安定性のための混合モデル
簡単な例から始めましょう。同じ製造施設から異なる時期に製造されたクッキーが 10 袋あったとします。これらのクッキーは、ある程度のばらつきは許容しますが、一定の特性を持つと予想されます。この最後の部分で混合モデルの出番となります。全体的な傾向に関するばらつきの原因を気にしない場合は、それらをまとめて、一部のクッキーが他のクッキーよりも少し優れていると予想できます。ただし、これらのばらつきの原因 (使用されたオーブン、材料のベンダーなど) を調査したい場合は、それらを固定効果としてモデルに含めることができます。クッキーの袋自体の場合、取り出した 10 袋の特定の種類は気にしませんが、それらを使用して製造中のすべての袋のばらつきを推定したいため、このランダム効果のモデル コンポーネントを採用します。
バイオテクノロジーの例を見てみましょう。ある材料や医薬品をバッチで製造し、それらのバッチの原料にばらつきがある場合、バッチ間で多少のばらつきが生じることが予想されます。
従来のモデルでは、その変動をモデルの誤差項にまとめます（数学
:(
混合モデルでは、これらのランダム効果の寄与を解明することで、変動の起源をより深く理解しようとします。これらの考え方は、REML（制限付き最尤法）フィッティング法を用いたランダム因子として計画実験で用いられるため、これまでにも目にしたことがあるかもしれません。変動を誤って定義すると、統計的検定の精度が低下し、結果としてビジネス上の意思決定に悪影響を与える可能性があります。
賞味期限と混合モデル
では、これらは保存期間の計算とどう関係するのでしょうか？保存期間を決定するには、サンプル中の有効成分の劣化、または不純物の増加に関するデータを収集し、それらを用いて単純な線形モデルを構築します。（補足：非線形モデルを検討する際には、この領域で別の問題も存在しますが、今回はここでは取り上げません。）次に、線形モデルを用いて、対象となるパラメータが事前に設定された仕様限界を超えるタイミング、例えば有効成分が少なすぎる場合や不純物が多すぎる場合などを推定します。
有効成分をモニタリングする単一バッチのケースでは、バッチから最もパフォーマンスの低いサンプルを選び、その近似直線の信頼区間の下限値を用いて有効期間を設定します。ICHガイドラインに馴染みのない方のために説明すると、プロトコルにはサンプルの類似性に関する追加の統計的チェックが組み込まれていますが、ここでは説明しません。
複数バッチのケースでも、同様の手順を踏みます。ただし、バッチ間の変動を追跡するために混合モデルを使用し、データセット全体に対しては単一のモデルを使用します。バッチ間の変動は、一般的に平均的な挙動を中心に正規分布すると仮定します。この仮定を用いると、オフセットを用いることで、バッチ間の変動を考慮しながら保存期間を計算するために必要な式を得ることができます。それでは始めましょう（計算を飛ばしたい場合は、この次の部分を飛ばしても構いません。ご自由にどうぞ）。
警告！ここには…数学があります！
意思決定ラインの構築
まずJMP Proで混合モデルを実行し、決定線を構築します。混合モデルは、「モデルのあてはめ」（「分析」>「モデルのあてはめ」）で利用できる特性の一つです。
設定が完了すると、モデル効果エリアが3つのタブに変わります。ここでは最初の2つだけを扱います。まず、Yフィールドに関心のある変数を追加します。次に、これまで構築した従来のモデルと同様に、時間変数を固定効果タブに追加します。
最後に、「ランダム効果」タブに移動し、バッチまたはロット変数をランダム効果に追加します。これにより、ランダム切片を導入することで、バッチ間の変動を分離します。また、バッチが時間の経過とともに異なる速度で劣化する可能性（つまり、時間測定の傾きが異なる）も考慮するため、ランダムな傾きを考慮します。これを考慮するには、「列リスト」で時間変数とバッチ変数を選択し、「ランダム効果」タブの「クロス」をクリックします。最後に、モデルのアルファレベルを設定します。これは赤い三角のメニューで設定します。75パーセンタイルが必要な場合は、アルファを0.25に設定します。完了すると（手順に従っている場合）、次のようになります。
次に「実行」をクリックします。「プラグアンドチャグ」モードに切り替える前に最後に必要なのは、赤い三角のメニューから「LRT」>「共分散と相関行列」>「すべてのパラメータの共分散」を選択することです。
良い知らせは、これで「複雑な計算」は完了し、必要な値はすべて混合モデルレポートに含まれていることです。これらの値を抽出して決定線を作成できます。決定線は、平均モデルのn分位点線（つまり、モデル設定ダイアログで設定されたαレベルに基づく75パーセンタイル線）の信頼区間です。そこで、フィッティングから得られた平均モデルから始めます。
数学的な推定値は、レポートの「推定値」列に表示されます。
次に、ランダム効果によって表されるバッチ間の変動と、保存期間の基準とする分位点を考慮して、直線をシフトさせます。この処理は2つのステップに分けて行いますので、すべての計算結果がどこから来ているのかがお分かりいただけると思います。
まず、平均線を取り、誤差項を展開してみましょう（数学）:(
ここで注意すべき点は、最初の式からいくつかの項（ 数学 ）を取り除いただけであるということです。最初の新しい項（ 数学 ）はランダム切片で、2つ目の項（ 数学 ）はランダム傾きを表します。ここで使用している表記法について少し注意点があります。固定効果（制御可能なもの）にはギリシャ文字（例： 数学 ）を使用し、ランダム効果にはラテン文字（例： 数学 ）を使用します。
ステップ2では、平均線を各変動要因（以下の式の数式）の寄与分だけオフセットし、それを目的の分位点（ 数式）のZスコアでスケーリングします。これにより式が少し複雑に見えますが、これはレポートで確認できる推定値（以下のスクリーンショットで場所を確認できます）か、JMPで自動的に計算できる推定値です。
これらのシグマ 2 乗項 (数学) は、レポートの分散成分セクションの推定列に表示されます。
最後に、その直線の信頼区間を求める必要があります。表記法で表すと少し複雑に見えますが、
分散項:
GIPHY経由
しかし、これらの偏微分はすべて定数項か単純な線形項に分解されます。シグマ（ 数学）やプサイ（数学）は、レポートで有効にした共分散行列に含まれる分散項または共分散項です。項を代入して統合すると、分散項は次のようになります。
したがって、これらすべてを合計して 数学に戻すと、基本的には、不快な数の定数を含む単純な多項式になります。
これを手作業でやろうとすると面倒ですが、例えば分析をコード化したい場合には便利です。これらはすべて部分的に実行でき、最後に合計するだけで済みます。
すべてをJMPで構築
数学を理解したなら、ようこそ戻って来てください!
何度かお伝えしましたが、朗報です。特定の研究の意思決定ラインを作成するために必要な数値はすべて、JMPの混合モデルレポートで入手できます。必要な数値を抜き出して入力し、意思決定ラインが関心のある仕様限界をどこで横切るかを確認するだけです。手書きで入力することもできますが、冒頭で述べたように、今ではアドインが用意されています。こちらからダウンロードできます： ランダムバッチ保存期間/安定性分析 。コードは暗号化せずに残しておきましたので、中身を見ていただければ、私が何をしているのかお分かりいただけると思います。
