Introduction
L'analyse de stabilité est devenue un sujet brûlant ces derniers temps. Honnêtement, je ne sais pas pourquoi, mais le nombre d'e-mails que j'ai reçus est indéniable. Un point commun aux questions d'analyse de stabilité est la question de l'analyse de stabilité par lots aléatoires. Ces questions sont généralement formulées ainsi : « Peut-on étudier la stabilité (ou la durée de conservation) d'un produit dans JMP et prendre en compte l'effet de plusieurs lots sélectionnés aléatoirement dans l'étude ? »
La réponse courte est oui, nous le pouvons, avec un peu d’aide… des mathématiques.
via GIPHY
Mais n'ayez crainte ! Les mathématiques en question peuvent paraître effrayantes, mais elles ne le sont pas. Et j'ai eu la gentillesse d'en faire un module complémentaire pour vous aider. Donc, si vous le souhaitez, vous pouvez simplement passer à la fin, où je vous montre le module complémentaire, et continuer en sachant que les mathématiques que nous utilisons sont documentées ici. C'est une pensée réjouissante, n'est-ce pas ?
Alors, donnons un coup de pouce à notre anxiété mathématique et envoyons-la au lit pendant que nous examinons comment gérer ce problème très intéressant.
Pourquoi est-ce nécessaire ?
Commençons par examiner ce que nous disons. L'analyse de la stabilité, ou de la durée de conservation, est essentiellement une protection contre la tendance des molécules organiques (comme les médicaments ou les aliments) à se dégrader au fil du temps. Elle répond à la question suivante : « Quel degré de dégradation puis-je accepter avant que le produit ne perde le niveau d'efficacité souhaité ou ne devienne invendable ? » (Note : je vais aborder ce sujet dans le contexte du développement pharmaceutique, mais les concepts s'appliquent à de nombreux domaines différents.) Le défi vient de l'idée que nous pensons généralement devoir aborder ce problème différemment selon les phases de développement d'un produit. (La vérité est un peu plus nuancée que cela, mais prenons-la comme hypothèse de travail pour le moment.)
Lorsqu'un produit est nouveau, nous ne disposons pas toujours de nombreux lots de matériaux. Nous devons donc prélever plusieurs échantillons du même lot et les suivre au fil du temps afin de déterminer si l'estimation initiale de la stabilité du produit est valable. À mesure que le produit passe du développement à la production, nous avons davantage d'occasions d'échantillonner différents lots. C'est un atout majeur, car cela donne une image plus réaliste du comportement du matériau, mais cela introduit une complexité liée aux variations d'un lot à l'autre. Par conséquent, nous devons disposer de méthodes différentes pour gérer le problème à chaque étape du cycle de vie du produit.
Pour le premier cas, nous disposons d'un outil (actuellement présent dans la plateforme de dégradation) qui suit les directives ICH ( lien ) pour une étude de stabilité d'un seul lot.
Dans le deuxième cas, cette variation d'un lot à l'autre implique l'utilisation d'un type de modèle particulier appelé modèle mixte dans JMP. Si cela vous semble inquiétant, respirez profondément, tout ira bien. Les modèles mixtes sont probablement le type de modèle le plus intuitif (conceptuellement) que vous puissiez rencontrer. Les calculs sont un peu complexes, mais conceptuellement, les humains sont programmés pour aborder le monde d'une manière proche des modèles mixtes.
Le modèle mixte pour la stabilité des lots
Commençons par un exemple simple : si nous disposions de 10 sachets de biscuits provenant du même site de production, mais à des dates différentes, nous nous attendrions à ce que les biscuits aient des propriétés constantes, avec une marge de variation. C’est là qu’intervient le modèle mixte. Si les causes de cette variation autour de la tendance générale ne nous intéressaient pas, nous pourrions simplement les regrouper et supposer que certains biscuits seront légèrement supérieurs à d’autres. En revanche, si nous souhaitions étudier ces sources de variation (par exemple, le four utilisé, les fournisseurs d’ingrédients, etc.), nous pourrions les inclure dans le modèle comme effets fixes. Dans le cas des sachets de biscuits eux-mêmes, nous ne nous intéressons pas aux 10 sachets spécifiques que nous avons extraits, mais nous souhaitons les utiliser pour estimer la variabilité de TOUS les sachets en production ; nous utilisons donc un composant de modèle pour cet effet aléatoire.
Prenons un exemple biotechnologique. Si nous fabriquons un matériau ou un médicament par lots et que les matières premières utilisées varient, nous nous attendons à une légère variation d'un lot à l'autre.
Dans les modèles traditionnels, nous regroupons cette variation dans le terme d'erreur du modèle ( mathématiques 
:(
Avec les modèles mixtes, nous essayons de déterminer les contributions de ces effets aléatoires afin de mieux comprendre l'origine de la variabilité. Vous avez peut-être déjà rencontré ces idées, car elles apparaissent dans des expériences planifiées sous forme de facteurs aléatoires utilisant la méthode d'ajustement REML (maximum de vraisemblance restreinte). Une définition incorrecte de la variabilité peut conduire à des tests statistiques inexacts et, par conséquent, à de mauvaises décisions commerciales.
Durée de conservation et modèles mixtes
Quel est donc le rapport avec le calcul de la durée de conservation ? Pour déterminer une durée de conservation, nous collectons des données sur la dégradation du principe actif dans un échantillon ou sur l'augmentation des impuretés au fil du temps, et les utilisons pour développer un modèle linéaire simple. (Remarque : l'étude des modèles non linéaires pose un autre problème, mais nous n'aborderons pas ce sujet cette fois-ci.) Nous utilisons ensuite le modèle linéaire pour extrapoler lorsque le paramètre d'intérêt dépasse une limite de spécification prédéterminée, par exemple lorsque la quantité de principe actif est insuffisante ou que la quantité d'impuretés est trop élevée.
Pour le cas d'un lot unique où nous surveillons un principe actif, nous choisirions simplement l'échantillon le moins performant du lot et utiliserions l'intervalle de confiance inférieur de sa droite d'ajustement pour définir la durée de conservation. Pour ceux qui ne connaissent pas les directives de l'ICH, le protocole intègre des vérifications statistiques supplémentaires concernant la similarité des échantillons, que je n'aborderai pas ici.
Pour le cas des lots multiples, nous allons procéder de manière similaire. Cependant, nous utiliserons un modèle mixte pour suivre la variation entre les lots et travaillerons avec un modèle unique pour l'ensemble des données. Nous supposerons que la variabilité d'un lot à l'autre est généralement distribuée normalement autour d'un comportement moyen. En utilisant cette hypothèse, nous pouvons utiliser des décalages pour accéder à l'équation nécessaire au calcul de la durée de conservation tout en tenant compte de la variation d'un lot à l'autre. Allons-y (ou si vous préférez ignorer les calculs, passez directement à la partie suivante – à vous de voir).
ATTENTION ! ICI, IL Y A... DES MATHS !!
Construire la ligne de décision
Nous allons construire la ligne de décision en exécutant d'abord un modèle mixte dans JMP Pro. Les modèles mixtes sont l'une des personnalités disponibles dans « Ajuster le modèle » (Analyse > Ajuster le modèle).
Une fois ce paramètre défini, la zone des effets du modèle se divise en trois onglets. Seuls les deux premiers nous intéressent. Nous commencerons la configuration en ajoutant la variable d'intérêt au champ Y. Ensuite, nous ajouterons la variable temporelle à l'onglet « Effets fixes », comme dans les modèles traditionnels que vous avez probablement déjà créés.
Enfin, nous allons accéder à l'onglet « Effets aléatoires » et y ajouter la variable de lot. Ce faisant, nous éliminons la variabilité d'un lot à l'autre en introduisant une interception aléatoire. Nous allons également prendre en compte la possibilité que les lots se dégradent à des vitesses différentes au fil du temps (c'est-à-dire avec des pentes différentes pour la mesure temporelle). Nous autoriserons donc des pentes aléatoires. Pour en tenir compte, nous allons sélectionner les variables de temps et de lot dans la liste des colonnes, puis cliquer sur « Croix » dans l'onglet « Effets aléatoires ». Enfin, nous allons définir le niveau alpha du modèle, qui se trouve dans le menu du triangle rouge. Pour un 75e percentile, définissez un alpha de 0,25. Une fois terminé (si vous suivez bien), le résultat devrait ressembler à ceci :
Cliquez ensuite sur « Exécuter ». Avant de passer en mode « brancher et brancher », accédez au menu triangulaire rouge et sélectionnez « LRT » > « Matrices de covariance et de corrélation » > « Covariances pour tous les paramètres ».
La bonne nouvelle, c'est que nous avons terminé les calculs complexes et que toutes les valeurs nécessaires se trouvent dans le rapport du modèle mixte. Nous pouvons les extraire pour créer la droite de décision. Cette droite est simplement un intervalle de confiance pour la droite du n-quantile du modèle moyen (c'est-à-dire la droite du 75e percentile basée sur le niveau alpha défini dans la boîte de dialogue de configuration du modèle). Nous commençons donc par le modèle moyen de l'ajustement :
Les estimations mathématiques se trouvent dans la colonne Estimations ici dans le rapport :
Nous modifions ensuite cette ligne par un décalage afin de prendre en compte la variabilité d'un lot à l'autre représentée par les effets aléatoires, ainsi que le quantile sur lequel nous souhaitons baser la durée de conservation. Nous procéderons en deux étapes afin que vous puissiez visualiser l'origine de chaque élément :
Tout d'abord, prenons la ligne moyenne et développons le terme d'erreur ( mathématiques ):(
Notez que nous avons simplement extrait quelques termes ( mathématiques ) de cette première équation. Le premier terme ( mathématiques ) correspond à l'ordonnée à l'origine aléatoire et le second ( mathématiques ) représente les pentes aléatoires. Petite remarque concernant la notation que j'utilise ici : les effets fixes (éléments contrôlables) utiliseront des lettres grecques (par exemple, mathématiques ) et les effets aléatoires, des lettres latines (par exemple, mathématiques ).
L'étape 2 consiste à compenser la ligne moyenne par les contributions de chaque source de variabilité (les termes mathématiques de l'équation ci-dessous) et à appliquer le résultat au score z du quantile souhaité ( mathématiques ). Cela rend l'équation un peu plus complexe, mais il ne s'agit que d'estimations que vous recherchez dans le rapport (les emplacements sont visibles dans la capture d'écran ci-dessous) ou que JMP peut calculer pour vous :
Nous retrouvons ces termes sigma-carré ( mathématiques ) dans la colonne Estimation de la section Composantes de la variance du rapport :
Enfin, nous devons développer un intervalle de confiance sur cette droite. L'explication est un peu floue :
termes de variance :
via GIPHY
Mais toutes ces dérivées partielles se décomposent soit en constantes, soit en termes linéaires simples. Chaque sigma ( mathématiques .) ou psi ( mathématiques .) n'est qu'une variance ou une covariance trouvée dans la matrice de covariance que nous avons activée dans le rapport. En substituant et en consolidant les termes, les termes de variance ressemblent à ceci :
Donc, lorsque vous additionnez tout cela et que vous le remettez dans les mathématiques , vous obtenez ce qui revient essentiellement à un simple polynôme avec un nombre odieux de constantes.
C'est irritant si vous essayez de faire cela à la main, mais pratique si vous souhaitez, par exemple, coder l'analyse. Tout cela peut être fait par morceaux et additionné à la fin.
Tout construire dans JMP
Si vous avez fait les calculs, bienvenue !
La bonne nouvelle, comme je l'ai déjà dit à plusieurs reprises, c'est que tous les chiffres nécessaires à la détermination de la ligne de décision pour une étude donnée sont disponibles dans les rapports de modèles mixtes JMP. Il suffit de les extraire, de les saisir et de regarder où la ligne de décision croise la limite de spécification d'intérêt. Vous pourriez le faire à la main, mais comme je l'ai dit au début, il existe désormais un module complémentaire. Vous le trouverez ici : Analyse de la durée de conservation et de la stabilité par lots aléatoires . J'ai laissé le code non chiffré pour que vous puissiez y jeter un œil et voir ce que je fais.
