Die Analyse von Sicherheitsdaten, einschließlich der Untersuchung der Stärken und Schwächen verschiedener Datenquellen, hat in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erhalten. Ein Großteil dieser Diskussion konzentrierte sich speziell auf die Analyse unerwünschter Ereignisse (UE), die in der Leitlinie des International Council for Harmonisation für Gute Klinische Praxis (GCP, Revision 2 ) wie folgt definiert sind: „Jedes ungünstige medizinische Vorkommnis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Prüfung, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde und das nicht notwendigerweise in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung steht.“ Diese Definition impliziert jedoch, dass es bei einem Patienten, der ein Placebo oder ein Vehikel erhält, technisch nicht möglich ist, dass ein UE auftritt. Daher ist die Definition aus dem Entwurf der GCP Revision 3 möglicherweise vorzuziehen: „Jedes ungünstige medizinische Vorkommnis bei einem Studienteilnehmer.“
In klinischen Studien erfassen Prüfer ausführliche Berichte über Patientenerfahrungen oder -reaktionen. Diese werden dann mithilfe eines Kodierwörterbuchs automatisiert oder manuell zu einem bevorzugten Satz von AE-Begriffen kodiert, um sie für Analyse- und Berichtszwecke zu verwenden. Für die Entwicklung neuer Medizinprodukte ist das Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) das Wörterbuch der Wahl. Seine Verwendung ist für die Einreichung von Anträgen bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA), der japanischen Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) sowie beim Center for Drug Evaluation and Research (CDER) und Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) vorgeschrieben.
Sobald die Kodierung abgeschlossen ist und die klinische Studie enttarnt wurde (ich habe jahrelang in der Augenheilkunde gearbeitet, wo die Begriffe „maskiert“/„enttarnt“ den Begriffen „verblindet“/„entblindet“ vorgezogen werden), liefern die Analyse und Zusammenfassung dieser kodierten AE-Begriffe den Großteil unseres Verständnisses der Sicherheit der neuen Behandlung und ihrer unterschiedlichen Behandlungsschemata und Dosierungen.
Diese Zusammenfassungen bilden einen großen Teil des klinischen Studienberichts (CSR), der die Studienergebnisse beschreibt. Sollte die neue Behandlung ausreichend wirksam sein, um eine Einreichung bei einer oder mehreren Aufsichtsbehörden zu rechtfertigen, werden zusätzlich integrierte Sicherheitsanalysen aller klinischen Studien erstellt, wobei zusätzliche Sicherheitsanalysen wichtiger Untergruppen durchgeführt werden. Nach der Zulassung werden diese UE-Analysen in die Behandlungsinformationen übernommen, damit Patienten und Ärzte die Risiken der neuen Therapie verstehen.
Angesichts der Bedeutung von Nebenwirkungen für die Patientensicherheit ist es kein Wunder, dass JMP Clinical so viele Berichte enthält, die sich mit ihrer Analyse und Zusammenfassung befassen (Abbildung 1).
Figure 1. Reports dedicated to adverse eventsAbbildung 1. Berichte zu unerwünschten Ereignissen
Angesichts der Vielzahl an Analysemöglichkeiten für unerwünschte Ereignisse (UE) stellt sich oft die Frage: „Welchen Bericht soll ich verwenden?“ Eine gute Frage! JMP Clinical analysiert nicht nur einzelne UE, sondern auch verschiedene Ereignisgruppen mithilfe standardisierter MedDRA-Abfragen (SMQs) und FDA Medical Queries (FMQs) . Sehen wir uns also ohne weitere Umschweife an, was JMP Clinical leistet (Tabelle 1).
| Bericht |
Beschreibung |
| Verteilung unerwünschter Ereignisse |
Bietet eine grafische und tabellarische Zusammenfassung der Häufigkeit und des Prozentsatzes von Patienten mit unerwünschten Ereignissen nach Behandlungs- oder demografischen Gruppen sowie über alle Gruppen hinweg. Verwenden Sie diesen Bericht, wenn Sie Patienten mit bestimmten Ereignissen beschreiben möchten. Diese Analysen sind in der Regel dann am sinnvollsten, wenn die Mehrheit der Patienten die Studienbehandlung und die Studie abschließt. Unterschiedliche Behandlungs- oder Studienabbruchraten zwischen Behandlungs- oder demografischen Gruppen können das Verständnis der Ergebnisse beeinträchtigen. Dieser Bericht enthält keine Informationen darüber, ob ein Ereignis bei einem Patienten mehrfach auftritt. |
| Verteilung des Mehrfachvorkommens unerwünschter Ereignisse |
Bietet eine grafische und tabellarische Übersicht über die Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Behandlungs- oder demografischen Gruppen sowie über alle Gruppen hinweg. Nutzen Sie diesen Bericht, um die Gesamthäufigkeit jeder Ereignisart zu ermitteln, insbesondere wenn bei Patienten mehrere Ereignisse derselben Art auftreten können. Im Vergleich zur Verteilung unerwünschter Ereignisse bietet dieser Bericht Aufschluss über die Wahrscheinlichkeit, dass Ereignisse bei einem Patienten mehrfach auftreten. |
| Häufigkeit unerwünschter Ereignisse |
Bietet eine grafische und tabellarische Zusammenfassung der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen nach Behandlungs- oder demografischen Gruppen sowie über alle Gruppen hinweg, normalisiert nach der Dauer der Therapie oder der Studiendauer. Verwenden Sie diesen Bericht, um die Gesamthäufigkeit aller Ereignisarten, bereinigt um die Dauer der Nachbeobachtung, zu ermitteln und Inzidenzraten zu erhalten, die die Anzahl der Ereignisse pro Patientenjahr (z. B. „Anzahl der Ereignisse pro 100 Patientenjahre“) zusammenfassen. Diese Analyse umfasst alle auftretenden Ereignisse und berücksichtigt unterschiedliche Nachbeobachtungen oder Dosierungen. Diese Analyse ist zu empfehlen, wenn die Therapie oder Studiendauer der Patienten innerhalb der Studie stark variiert oder wenn mehrere Studien mit unterschiedlichen Behandlungs- oder Studiendauern gemeinsam analysiert werden. |
| Bericht über unerwünschte Ereignisse |
Erstellt schriftliche Berichte ausgewählter Ereignisse, die in klinischen Studienberichten zur Beschreibung der Patientensicherheit und -genesung verwendet werden können. Am häufigsten wird es zur Zusammenfassung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) oder AEs verwendet, die zum Abbruch der Behandlung oder Studie führen. |
| Unerwünschte Ereignisse Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses |
Erstellt eine Kaplan-Meier-Ereigniszeitanalyse bis zum ersten Auftreten eines bestimmten UE. Patienten, bei denen kein bestimmtes UE auftritt, werden am Ende ihrer Nachbeobachtung zensiert. Diese Analyse ist nützlich, wenn Patienten mit bestimmten Ereignissen besprochen werden und wenn der Zeitpunkt des ersten Ereignisses ab Behandlungsbeginn berücksichtigt werden muss. Sie hilft zu verstehen, ob das Auftreten von Ereignissen zwischen Gruppen verzögert sein kann. Diese Analyse berücksichtigt jedoch keine Ereignisse, die nach dem ersten Ereignis auftreten. |
| Risikobericht zu unerwünschten Ereignissen |
Eine eher statistische grafische und tabellarische Ergänzung zu „Verteilung unerwünschter Ereignisse“ , bei der die Analyse auf den Vergleich von Patienten mit unerwünschten Ereignissen fokussiert ist. Paarweise Behandlungsvergleiche werden entweder anhand der Risikodifferenz (Differenz in Prozent oder Anteilen), des relativen Risikos oder der Odds Ratio mit 95%-Konfidenzintervallen durchgeführt. |
| Risikobericht für medizinische Abfragen |
Eine eher statistische grafische und tabellarische Ergänzung zur Verteilung medizinischer Anfragen , bei der die Analyse auf den Vergleich von Patienten mit FMQs oder SMQs fokussiert ist. Paarweise Behandlungsvergleiche werden entweder anhand der Risikodifferenz (Differenz in Prozent oder Anteilen), des relativen Risikos oder der Odds Ratio mit 95%-Konfidenzintervallen durchgeführt. |
| Algorithmischer FDA-Risikobericht zu medizinischen Abfragen |
Ähnlich dem Risikobericht für medizinische Abfragen , jedoch spezifisch für die sieben geschlechtsspezifischen FMQs (fünf für Frauen, zwei für Männer) und die vier FMQs (Rhabdomyolyse, Hypoglykämie, Hyperglykämie, Überempfindlichkeit), die Algorithmen enthalten, die Informationen aus den Bereichen Labor, Begleitmedikation und Anamnese (LB, CM bzw. MH) verwenden und dabei die zeitlichen Beziehungen dieser Daten bewerten. |
| Benutzerdefinierter medizinischer Abfragerisikobericht |
Similar to the Risikobericht zu unerwünschten Ereignissen and Risikobericht für medizinische Abfragen, in which the analysis focuses on comparing Patienten experiencing user-defined custom medical queries summarized in ADAE using CQxxNAM variables. |
| Zusammenfassung der während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse |
Bietet eine zusammenfassende Grafik und Tabelle der in CSRs häufig aufgeführten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE). Darin enthalten sind Häufigkeit und Prozentsätze der Patienten, bei denen TEAE, behandlungsbedingte SAEs, schwere TEAE, arzneimittelbedingte TEAE, tödlich verlaufende TEAE oder zum Studienabbruch führende TEAE auftraten. |
| Verteilung medizinischer Anfragen(Neu in JMP Clinical 19) |
Ähnlich wie bei der Verteilung unerwünschter Ereignisse werden hier Häufigkeit und Prozentsatz der Patienten zusammengefasst, die SMQs oder FMQs im engeren oder weiteren Rahmen erleben. Diese Analyse ist nützlich, um eine Zusammenfassung medizinischer Konzepte zu erhalten. |
| Wiederholungsbericht(Neu in JMP Clinical 19) |
Diese Analyse berücksichtigt das mehrfache Auftreten eines UE bei Patienten und den genauen Zeitpunkt des Auftretens der Ereignisse, um die mittlere kumulative Funktion (MCF) zusammenzufassen. MCF ist die durchschnittliche Anzahl kumulativer Ereignisse, die bis zu einem bestimmten Zeitpunkt aufgetreten sind. Dieser Bericht ähnelt „Unerwünschte Ereignisse – Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses“ , da er den Zeitpunkt des Auftretens der Ereignisse berücksichtigt. Im Gegensatz zu „Unerwünschte Ereignisse – Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses“ berücksichtigt dieser Bericht alle UE, die bei einem Patienten auftreten können. Dies ist der umfassendste Ansatz zur Berücksichtigung aller Ereignisse und ihrer Zeitpunkte unter Berücksichtigung der differenziellen Nachsorge. |
Tabelle 1. Zusammenfassung der Berichte über unerwünschte Ereignisse
Und es gibt noch weitere Funktionen in JMP Clinical, die AEs zu einem Hauptschwerpunkt der Analyse machen!
| Bericht |
Beschreibung |
| Gleichzeitiges Auftreten(Neu in JMP Clinical 19) |
Dieser Bericht fasst alle Paare von Ereignissen zusammen, die gleichzeitig bei einem Patienten auftreten und sich zeitlich überschneiden. Er ermittelt außerdem die Anzahl der Tage, an denen die Ereignisse zusammen auftreten, und ermöglicht den Vergleich der Häufigkeit und Dauer der Ereignisse nach Behandlung. Dieser Bericht berücksichtigt Ereignisse wie unerwünschte Ereignisse (AE), Begleitmedikationen (CM) oder Todesfälle. Im Vergleich zu den Ereignissen in der Nähe ist dieser Bericht eine eher rohe Analyse aller Ereignisse. |
| DSUR/PSUR-Bericht |
Der Entwicklungs-/Periodic Safety Update Report (DSUR/PSUR) enthält Zusammenfassungen zur Patientendisposition, demografischen Daten und Exposition sowie Tabellen mit der Häufigkeit und dem Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten und schwerwiegenden Nebenwirkungen. Dieser Bericht dient der Erfüllung der jährlichen Meldepflichten für neue Prüfpräparate. |
| Nahegelegene Vorkommen(Neu in JMP Clinical 19) |
Mit diesem Bericht können Benutzer interessante Referenzvorkommen definieren und nahegelegene Vorkommen finden, entweder:
- Nach Zeitfenstern um Start- oder Enddaten.
- Wenn es eine zeitliche Überschneidung zwischen Referenz- und nahegelegenen Ereignissen gibt.
Dieser Bericht berücksichtigt Ereignisse wie unerwünschte Ereignisse (AE), Begleitmedikationen (CM) oder Todesfälle. Im Vergleich zum gleichzeitigen Auftreten bietet er einen differenzierteren Ansatz zum Verständnis der zeitlichen Zusammenhänge der relevanten Ereignisse. |
| Patientenprofile |
Erstellt eine patientenbezogene Ansicht aller Daten, die Nebenwirkungen neben Medikamenten und Studienergebnissen darstellen. Nützlich für eine Momentaufnahme aller Patientendaten. |
Alle diese Erkenntnisse (und noch viel mehr) sind in JMP Clinical verfügbar.
