Las recientes actualizaciones de las Guías de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) (ICH E6[R2]) han promovido la aplicación de los principios de Calidad por Diseño al diseño, análisis y monitorización de ensayos clínicos en la industria farmacéutica. Los tres aspectos clave de este enfoque son definir, monitorizar y reportar.
Los productos JMP se han utilizado en la industria farmacéutica durante muchos años para ayudar a aplicar QbD al desarrollo y la fabricación no clínicos; JMP y JMP Clinical son adecuados para realizar el mismo tipo de análisis para ensayos clínicos.
En esta charla, describimos el marco GCP QbD y mostramos un ejemplo de cómo se pueden usar JMP y JMP Clinical para monitorear ensayos clínicos utilizando este marco.
Mi presentación tratará sobre la Gestión de Calidad Basada en Riesgos, la Gestión de Riesgos de Calidad, la Calidad por Diseño, las Herramientas Asociadas y los Desafíos en el Entorno de Ensayos Clínicos. Soy Chris Wells y trabajo para Roche Products Limited. Quisiera aclarar que las opiniones expresadas en esta presentación son mías y no necesariamente las de Roche Products Limited.
La gestión de calidad basada en riesgos, conocida como RBQM, y la gestión de riesgos de calidad, conocida como QRM, ¿en qué consisten? La gestión de calidad basada en riesgos proporciona un marco para gestionar la calidad general de un ensayo clínico. Esto se logra identificando los procesos y datos críticos para garantizar que los recursos se concentren principalmente en esas áreas. El objetivo de la gestión de calidad basada en riesgos es garantizar que los riesgos se identifiquen y gestionen de forma proactiva y sistemática durante todo el proceso del ensayo clínico.
La gestión de riesgos de calidad es, de nuevo, un proceso sistemático que consiste en evaluar, controlar y comunicar los riesgos que pueden afectar la calidad del ensayo clínico. Su objetivo es identificar los riesgos potenciales para la calidad e implementar las medidas adecuadas para mitigarlos. La gestión de riesgos de calidad es un componente vital de un sistema integral de gestión de calidad y es esencial para garantizar la seguridad del paciente y el cumplimiento normativo. La gestión de riesgos de calidad se centra en todos los procesos y todos los riesgos potenciales.
Pero ¿por qué es esto importante? Tanto la RBQM como la QRM son componentes esenciales de un sistema integral de gestión de la calidad en ensayos clínicos. Si bien pueden tener enfoques y metodologías diferentes, son enfoques complementarios para gestionar el riesgo y garantizar la calidad de los ensayos. Implementar tanto la RBQM como la QRM es crucial para garantizar la seguridad del paciente, la integridad de los datos y el cumplimiento normativo.
Analicemos la calidad por diseño. Esta es un marco para integrar la calidad en el diseño, la ejecución y la supervisión de ensayos clínicos. Por ejemplo, si necesita plantillas de protocolo estándar, formularios electrónicos estándar de informe de caso e incorporación de conocimientos previos y diseño de experimentos.
La calidad por diseño se compone de cuatro componentes principales: las personas, los procesos, las herramientas y la cultura. En cuanto a las personas, se necesitan profesionales cualificados con experiencia en la gestión de riesgos. Se requieren procesos integrales para la calidad por diseño de ensayos clínicos y la gestión de riesgos de calidad. Se necesitan sistemas electrónicos para garantizar la coherencia de los enfoques en toda la empresa. El equipo del estudio debe asumir la cultura, la cultura de los ensayos clínicos y la calidad de los ensayos clínicos.
Las directrices de la ICH son elaboradas por el Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH). Este organismo es único en su género, ya que reúne a las autoridades reguladoras y a la industria farmacéutica para debatir los aspectos científicos y técnicos de los productos farmacéuticos y desarrollar sus directrices de la ICH. En total, existen 14 directrices que abarcan cuatro elementos: calidad, seguridad, eficacia y multidisciplinariedad. Sin embargo, la RBQM se rige por la ICH E6 R2 y la próxima ICH E6 R3. Estas recomiendan un enfoque basado en el riesgo para la gestión de la calidad.
La calidad por diseño se rige por la norma ICH E8 R1 y la calidad por la norma ICH Q9. Estas normas buscan incorporar la calidad del diseño en los ensayos. La eficacia se rige por la norma ICH E9. Los principios descritos en la norma ICH E9 (R1) para los estimados, o en realidad, los criterios de valoración secundarios clave, son relevantes siempre que se estime el efecto de un tratamiento o se pruebe una hipótesis relacionada con el efecto de un tratamiento, ya sea en relación con la eficacia o la seguridad.
En RBQM se utilizan diversas herramientas y métricas. Nuestras métricas principales son los límites de tolerancia de calidad (QTL) y los indicadores clave de riesgo (KRI). Son métricas clave de cualquier sistema de gestión de calidad basado en riesgos. Los QTL se planifican para identificar desviaciones sistemáticas a nivel de estudio, mientras que los KRI suelen activar medidas de mitigación de riesgos a nivel de rendimiento del centro. Un ejemplo de KRI sería el tiempo promedio del ciclo de entrada de datos en el centro. En el caso de un QTL, podría ser la proporción de pacientes que abandonaron el fármaco del estudio prematuramente.
Hay un par de ejemplos a la derecha de la pantalla. El superior es el Modelo Jerárquico Bayesiano, un ejemplo de una metodología que puede utilizarse para establecer límites de tolerancia de calidad. También hay un ejemplo de una métrica KRI.
El monitoreo estadístico es otra métrica utilizada. Emplea algoritmos estadísticos complejos para detectar valores atípicos y anomalías en los datos durante el ensayo, cuyos resultados servirán de base para diversas acciones de monitoreo o intensificación de la comunicación. JMP Clinical es una herramienta ideal para el monitoreo estadístico.
Supervisión de la calidad de los datos. Se trata de una serie de herramientas diseñadas para detectar anomalías o valores atípicos en los datos. Por ejemplo, la gestión de consultas. Nos preguntamos: ¿algunos sitios realizan más consultas que otros? ¿Estas consultas provocan cambios en los datos? ¿Se refieren solo a datos críticos? Es necesario actuar sobre estas cuestiones para poder reducir el número de consultas en un estudio y garantizar que este se centre en las consultas que provocan cambios en los datos y que solo consulten datos críticos.
El mayor desafío es la implementación dentro de RBQM. Las razones de estos desafíos se deben a aspectos como la metodología. Existe una amplia gama de metodologías. Hasta hace poco, la industria no se había comunicado realmente sobre qué metodología utilizaba cada empresa. No había estandarización. Sin embargo, recientemente, varias organizaciones se han unido y han publicado documentos sobre este tema. Se está convirtiendo en un entorno mucho más compartido. Esto solo puede ser positivo para todo el proceso de RBQM.
Algunas metodologías requieren el acceso a datos históricos. Esto puede ser un verdadero desafío, ya que los datos pueden estar archivados, ser difíciles de conseguir por cualquier motivo o incluso no tener una coincidencia con el estudio que se está investigando.
El diseño de estudios es un gran desafío debido a la variedad de estudios disponibles. Se pueden tener estudios pequeños, estudios de plataforma, estudios de cesta y estudios de cohorte, donde solo se cuenta con un pequeño número de pacientes dentro de cada grupo. Esto puede dificultar mucho el proceso, dependiendo de las metodologías utilizadas. También existen diseños muy complejos y ensayos descentralizados donde quizás los centros no se utilizan de la forma tradicional.
Los tipos de parámetros que se utilizan para un KRI o un QTL también son a veces bastante difíciles de entender. Pero creo que con la implementación del marco Estimand, los equipos empiezan a tener más claro dónde centrar sus revisiones. Por último, incluso con base estadística, no siempre es una ciencia exacta.
Otro elemento difícil es la falta de apoyo de la alta dirección. Esto es crucial para el éxito de RBQM. Creo que los altos directivos cada vez comprenden mejor su importancia en toda la industria. Sin embargo, su implementación y comprensión pueden ser complejas, y no tan claras como los diagramas de control en el entorno de fabricación. También es complejo comprender cuáles son las mejores herramientas y procesos, así como su capacidad de integración. A menudo, en los equipos de estudio, existe una falta de convicción sobre su relevancia.
Aquí hay una serie de desafíos que los equipos que implementan RBQM deben afrontar. Con esto concluyo mi presentación, y me gustaría darle la palabra a Sam.
Gracias, Chris, por la descripción general de la gestión de calidad basada en riesgos en este nuevo marco para implementarla utilizando los indicadores clave de riesgo y los límites de tolerancia de calidad, y algunos de los desafíos asociados. Te mostraré cómo puedes realizar parte de este trabajo con JMP y también en JMP Clinical.
Soy el Gerente Sénior de Producto para Ciencias de la Salud y la Vida en JMP. JMP Clinical es un producto especializado en la revisión de datos de ensayos clínicos. Ofrecemos a los usuarios funcionalidades listas para usar para realizar revisiones exhaustivas de ensayos clínicos a nivel de centro de estudio y sujeto. Se utiliza en toda la industria farmacéutica y por diversas agencias reguladoras de todo el mundo. Se centra en la revisión de seguridad, la monitorización médica y la monitorización de estudios.
Es uno de nuestros cuatro productos principales de JMP: JMP, JMP Pro, JMP Clinical y JMP Live. JMP Clinical es una extensión de JMP que se ejecuta sobre JMP Pro y utiliza el lenguaje de scripting JMP para automatizar todas las acciones e informes que se ven en JMP Clinical.
JMP Pro es un programa integral de análisis y visualización de datos estadísticos y de datos. Gracias a su flexibilidad y personalización con el lenguaje de scripting JMP, permite desarrollar aplicaciones sobre él. También permite la conexión con otras herramientas como SAS y herramientas de código abierto: R, Python y Matlab.
JMP Clinical también utiliza estándares de datos. Contar con un estándar de datos permite desarrollar análisis estándar. Utilizamos los estándares de datos CDISC, principalmente el Modelo de Tabulación de Datos de Estudio (SDTM) o el Modelo de Datos de Análisis (ADM). Estos estándares de datos son obligatorios para la presentación de nuevos productos por parte de las autoridades regulatorias de EE. UU. y Japón, y también se recomiendan en muchas otras regiones.
Tener un modelo de datos bien definido permite desarrollar enfoques de análisis estandarizados. JMP Clinical lo ha utilizado durante muchos años. De hecho, tenemos un artículo reciente enlazado allí donde se pueden ver algunos ejemplos de cómo los estándares de datos permiten la generación de informes estandarizados.
Permítanme mostrarles cómo hacer algunas de estas cosas en JMP. JMP se muestra aquí; en realidad, se trata de JMP Clinical, que se está ejecutando. He trabajado por mi cuenta analizando algunos datos para desarrollar un ejemplo sencillo de cómo se podría combinar uno de estos indicadores clave de riesgo y establecer límites.
Nos centraremos en dos tipos de datos que se pueden generar a partir de un ensayo. Uno son los eventos adversos, es decir, los efectos perjudiciales que sufren los sujetos, o los eventos adversos médicos y de otro tipo que pueden o no estar relacionados con el fármaco. En este caso, lo que se busca es determinar la tasa general de eventos adversos.
Tengo un gráfico que muestra el número de eventos adversos en cada centro del estudio. En este caso, hay varios estudios en el centro. Calculo que unos 25 o 30 centros. Estos son los eventos adversos que ocurren cada semana. Los sujetos del ensayo los registran semanalmente. Se observa un patrón interesante. Se observa un patrón de subida y bajada. También se observa que muchas veces sube y luego baja.
De hecho, si voy al panel de control, elimino el ID del sitio, lo grafico y lo muestro, ordenando la suma de los recuentos para obtener el promedio, verá que sube y baja. Uno se pregunta: "¿Qué está pasando?". Los sujetos entran al ensayo en diferentes momentos. El estudio comienza y luego los sujetos empiezan a entrar a diferentes ritmos en los distintos sitios, y llega un punto en el que hay pocos sujetos, y luego más y más sujetos, y luego hay menos sujetos en el ensayo, y luego hay cada vez menos sujetos a medida que avanza el tiempo.
Dado que los eventos adversos son proporcionales al número de sujetos y probablemente a la exposición de estos a los fármacos o al placebo en el ensayo, esto también es indicativo. En este caso, si observan este gráfico de nuevo, lo que ocurre en este ensayo es que la dosificación se administra cada dos semanas, y este es un gráfico semanal. Se ven estos pequeños picos. Parece que los eventos adversos ocurren cada dos semanas. Probablemente sea un indicio de que la tasa o el número de eventos adversos está relacionado con la exposición.
Lo que podemos hacer es ingresar y observar la exposición. La exposición se refiere a cuántos días estuvo el sujeto expuesto al tratamiento y crear un gráfico similar. Voy a analizar la exposición por semana. Pueden ver que la exposición se observa en todos los sitios, pero aumenta cada vez más y luego disminuye. Si la desglosamos por sitio y observamos ese gráfico, crearemos un gráfico similar al anterior y observaremos un patrón muy similar de aumentos y descensos en la exposición.
Eso te hace pensar que, si quiero obtener una imagen precisa de la tasa de eventos adversos, necesito ajustarla según la exposición al fármaco. Una manera fácil de hacerlo es simplemente calcular una proporción: dividir el número de eventos adversos entre la exposición.
Realicé un gran trabajo con datos para compilar esto. Aquí hay una tabla de datos. Juntemos las dos tablas y luego simplemente calculamos la razón del número de eventos adversos dividido por la suma de la exposición. Podemos observar ese gráfico y ver que es una superposición de todos los sitios. Como ven, está, en general, dentro de un rango y bastante estable, con la excepción de algunos puntos que parecen ser atípicos.
Digamos que ya tengo una medida. He definido una métrica: la tasa de eventos adversos ajustada a la exposición. Ahora quiero establecer límites. ¿Cómo debo establecerlos? Una es si se conoce desde un punto de vista clínico cuál debería ser; con un buen conocimiento científico y experiencia, se puede establecer un límite y dibujarlo en el gráfico. Pero muchas veces, lo que hacemos es analizar los datos y, si se trata de un estudio histórico, simplemente queremos observar la variación en esos datos y establecer límites que estén en los límites de la variación de los datos o en algún punto basado en ella.
En este caso, podemos observar la distribución de esos resultados. Resulta que si tomo el logaritmo de esta tasa de eventos adversos ajustada por exposición, parece tener una distribución muy normal. Esto significa que los datos en sí probablemente tengan un logaritmo y una distribución normal, lo cual es positivo. Esto significa que puedo ajustar una distribución a los datos y estimar percentiles a partir de ella, o simplemente usar el percentil observado. Hay muchos datos aquí, así que probablemente podamos usar los percentiles.
Un enfoque podría ser tomar el percentil 95 y el percentil 5 de estos, y, por supuesto, realizar la transformación inversa, pasar del logaritmo, transformar de nuevo a la escala original y usarlos como límites. Además, podría ser conveniente establecer límites más estrictos, tal vez algunos límites de advertencia. Quizás no investigue con tanta profundidad los aspectos fuera de los límites de advertencia ni se preocupe tanto por ellos, pero también podría ser útil establecerlos como límite. Incluso podría usar algo como los percentiles 20 a 80 como límites de advertencia.
La última forma de determinar un límite adecuado, si se desea un límite que cubra la mayor parte de los datos y solo se consideren los extremos que se encuentran fuera del rango normal, es calcular un intervalo de tolerancia con diferentes coberturas. En este caso, he calculado un par de intervalos de tolerancia diferentes, pero voy a mostrar en el gráfico la cobertura del 95 % y el intervalo de tolerancia del 95 %.
Si vuelvo a la tabla de datos, voy a representarla gráficamente. Hay un buen gráfico. Está en verde, y el rango verde está dentro del límite de advertencia, es decir, el percentil 20 y el 80. Si los datos están en verde, probablemente estén bien. También he representado todo en una escala logarítmica en el eje Y, ya que parece tener una distribución logarítmica normal.
Entonces, el rango amarillo es el rango donde... Todo lo que esté en amarillo está en la zona de advertencia. Probablemente quieras revisarlo, pero quizás no te preocupes tanto. Entonces, fuera del rango amarillo, has fallado y realmente necesitas hacer una investigación más seria. También puedes usar las líneas discontinuas, que representan el límite de tolerancia superior e inferior.
Es un poco confuso porque en la terminología ICH E6, al límite se le llama límite de tolerancia de calidad, pero yo digo que es simplemente un límite de tolerancia, que es un límite de tolerancia estadística. Hay dos significados diferentes. Hay un límite de tolerancia estadística. Se basa en los datos, pero el límite de tolerancia de calidad es esencialmente la especificación. No se debe incumplir. Si no se cumple, hay que investigar.
Una buena manera de visualizar los datos. También podríamos ir aquí, y quizás no quisiéramos desglosarlos por centro. Podemos simplemente eliminar el ID del centro y verlo como un gráfico de tendencias. Ahora pueden ver que hay un buen número de eventos que están ocurriendo aquí. Los puntos anteriores indican una mayor tasa de eventos adversos o quizás lo que se llama sobrerreporte. Quieren preguntarse: "¿Qué está pasando con eso?". Esto podría ser una señal relacionada con el tratamiento en sí, pero también podría deberse a la forma en que se administra el medicamento, tal vez a la forma en que se registran los eventos adversos. Hay diferentes razones por las que podrían ser altos.
Pero también están los que son realmente bajos e inusualmente bajos. Cada uno representa un sitio diferente en una semana distinta. Es posible que los eventos adversos se estén registrando correctamente. Es importante asegurarse de que se registren correctamente. Esa es la tasa ajustada de exposición adversa.
Otro aspecto que podría interesarle son las desviaciones. Se producen cuando el protocolo del estudio no se siguió por alguna razón. Quizás alguien no completó un formulario correctamente. Quizás una prueba de laboratorio que debía realizarse no se realizó y no se registró. Quizás un sujeto faltó a una visita que debía tener regularmente, y no la realizó. Hay muchas razones por las que podría haber una desviación. Por otro lado, este es el recuento de desviaciones en cada centro por semana.
Si lo observan, no está tan relacionado con la exposición, pero si elimino el ID del sitio... Empezaré de nuevo. Voy a analizar la semana, y en este caso la haré nominal, para que sea libre como una categoría. Luego, observaré el número de desviaciones y haré un gráfico de barras aquí, que muestra la suma. Listo. Pueden ver que el número de desviaciones también tiene un patrón similar: aumenta y luego disminuye, pero luego vuelve a subir y luego baja. Esto podría estar relacionado con la exposición.
El otro desafío es que el período de exposición de estos datos se extiende aproximadamente a esta región. Sin embargo, pueden ocurrir desviaciones y problemas posteriores. Intenté calcular la tasa de desviación ajustada a la exposición y representarla gráficamente. Parece correcto, pero lo que ocurre al final, dado que no se tiene exposición semanal en el último período del estudio, probablemente requiera una métrica diferente. Probablemente se deba calcular la exposición acumulada en un sitio y usarla a medida que avanza. Al final, se obtiene la cantidad total de exposición.
No lo hice en este caso, pero será algo en lo que trabajaré más adelante. De nuevo, calculé de forma similar algunos límites usando percentiles y los superpuse en el gráfico.
Finalmente, quiero mencionar que, para monitorear las cosas a lo largo del tiempo, estoy haciendo esto únicamente en JMP. Actualmente, no tenemos nada en Clinical que haga exactamente esto; sin embargo, estamos trabajando en ello para JMP Clinical y planeamos ofrecer algunas funciones para ello en el futuro.
Pero otra cosa que sí tenemos en JMP Clinical es un informe de seguimiento basado en riesgos. Este ofrece una visión general del estudio. Toma todos los datos del estudio, calcula los indicadores clave de riesgo y los compara con los criterios definidos. Esencialmente, es lo mismo que hacíamos antes. Solo que la metodología es ligeramente diferente a la actual.
Si ejecuto este informe en JMP Clinical, viene en la versión 18. Lo teníamos en la versión 8. No estaba en la versión 17, pero ahora lo tenemos en la 18. Voy a ejecutar este informe. Nuevamente, calculará varios indicadores clave de riesgo y los comparará con los umbrales definidos en el cuadro de diálogo. Seleccionó un archivo de umbrales. Luego, lo mostrará en un gráfico de resumen.
Existe un mapa de calor de los indicadores de riesgo según su puntuación, ya sea rojo, amarillo o verde. De nuevo, el rojo indicaría que no se alcanzó el límite de tolerancia de calidad. El amarillo indica una zona de advertencia. El verde indica que probablemente no haya problemas. Existen diferentes métricas. Hay métricas basadas en la seguridad. Por ejemplo, el número de eventos adversos por sujeto aleatorizado por semana, los eventos adversos graves por semana, las muertes por semana de paciente, el porcentaje de muertes por sujeto aleatorizado y el porcentaje de sujetos aleatorizados que abandonaron el tratamiento.
La interrupción del estudio es un factor que debería preocupar a los pacientes, ya que estos abandonan el estudio. Abandonan porque el medicamento no funciona, presentan efectos adversos o no les gusta el centro en el que se encuentran. Hay diferentes razones. También hay aspectos relacionados con la inscripción. Se trata de infracciones del protocolo. ¿Alguien no firmó su consentimiento informado? ¿Cuántas personas no pasaron la prueba de detección y no se les permitió participar en el estudio?
Luego, los indicadores de riesgo general, que son simplemente promedios ponderados de esos indicadores de riesgo individuales, permiten ver el análisis general de todos los sitios. También, si se desea profundizar en un sitio en particular, se puede consultar un gráfico de barras con los resultados para cada sitio.
Eso es todo lo que tenemos por hoy. Pero este es un ejemplo de cómo se puede usar JMP y JMP Clinical para realizar un monitoreo de calidad basado en riesgos, generar informes y análisis, y usarlo para explorar los datos y descubrir de dónde podrían provenir los problemas en un estudio. Gracias.
