近期对良好临床实践（GCP）指南（ICH E6[R2]）的更新，推动了将质量源于设计（QbD）原则应用于制药行业临床试验的设计、分析和监测。该方法的三个关键方面是：定义、监测和报告。
我的演讲主题是：基于风险的质量管理、质量风险管理、质量源于设计、相关工具以及临床试验环境中的挑战。我是克里斯·威尔斯，就职于罗氏产品有限公司。在此声明，本次演讲中的观点仅代表我个人，并不一定代表罗氏产品有限公司的立场。
基于风险的质量管理（RBQM）和质量风险管理（QRM）究竟是什么？基于风险的质量管理为临床试验的整体质量管理提供了一个框架。它通过识别关键流程和关键数据，确保资源主要集中在这些领域。基于风险的质量管理旨在确保在整个临床试验过程中，风险能够被主动、系统地识别和管理。
质量风险管理同样是一个系统化的过程，它旨在评估、控制和沟通可能影响临床试验质量的风险。质量风险管理的目的是识别潜在的质量风险，并实施适当的措施来降低这些风险。质量风险管理是综合质量管理体系的重要组成部分，对于确保患者安全和符合监管要求至关重要。质量风险管理关注所有流程和所有潜在风险。
但为什么这很重要？基于风险的质量管理 (RBQM) 和质量风险管理 (QRM) 都是临床试验中全面质量管理体系的重要组成部分。虽然它们的侧重点和方法可能有所不同，但它们是管理风险和确保试验质量的互补方法。同时实施 RBQM 和 QRM 对于确保患者安全、数据完整性和法规遵从性至关重要。
让我们来了解一下质量源于设计（Quality by Design）。质量源于设计是一个将质量融入临床试验的设计、实施和监测的框架。例如，您可能需要标准方案模板、标准电子病例报告表，以及整合先前的知识和实验设计。
质量源于设计包含四个主要组成部分：人员、流程、工具和文化。就人员而言，您需要具备风险管理经验的专业人员。您需要端到端的临床试验质量源于设计和质量风险管理流程。您需要电子系统来确保整个企业采用一致的方法。文化，即临床试验文化和临床试验质量，需要由研究团队负责。
现在来说说ICH指南。这些指南由人用药品注册技术要求国际协调理事会（ICH）制定。ICH的独特之处在于它汇集了监管机构和制药行业，共同探讨药品的科学和技术方面，并制定ICH指南。ICH指南共有14项，涵盖四个要素：质量、安全性、有效性和多学科交叉。而基于风险的质量管理（RBQM）则受ICH E6 R2和即将发布的ICH E6 R3的约束。这些指南推荐采用基于风险的质量管理方法。
质量源于设计（QbD）由ICH E8 R1规范，质量由ICH Q9规范。这些规范旨在将质量融入试验设计中。疗效由ICH E9规范。ICH E9 (R1)中概述的关于评估指标（或实际上涉及的指标，即主要终点和次要终点，以及关键次要终点）的原则，适用于“任何评估治疗效果或检验与治疗效果相关的假设的情况，无论其与疗效还是安全性相关”。
基于风险的质量管理（RBQM）中使用了多种工具和指标。我们的主要指标是质量容许限值（QTL）和关键风险指标（KRI）。它们是任何基于风险的质量管理体系的关键指标。QTL旨在识别研究层面的系统性偏差，而KRI通常会在研究中心绩效层面触发风险缓解措施。例如，研究中心的平均数据录入周期时间就是一个KRI。而QTL的例子可以是提前退出研究药物的患者比例。
屏幕右侧有两个例子。最上面一个是贝叶斯分层模型，它是一种可用于质量公差限值的分析方法。下面还有一个关键风险指标 (KRI) 的例子。
统计监测是另一种常用的指标。它利用复杂的统计算法来发现试验过程中的数据异常值和异常情况，其结果将用于指导各种监测或升级沟通措施。JMP Clinical 是运行统计监测的理想工具。
数据质量监管。这包括一系列用于检测异常或数据离群值的工具。例如，查询管理。我们会问：某些站点的查询次数是否高于其他站点？这些查询是否会导致数据变化？查询是否仅针对关键数据？这些问题需要得到解决，以便最终降低整个研究的查询次数，并确保研究专注于那些会导致数据变化的查询，且仅查询关键数据。
RBQM实施过程中最大的挑战在于方法论。实施上的挑战主要体现在方法论方面。目前存在多种方法论。直到最近，业界才开始公开交流各公司使用的具体方法论，缺乏统一的标准。但最近，一些机构联合起来，就此主题撰写了论文。这正在逐渐形成一个更加开放的共享环境。这对整个RBQM流程来说无疑是件好事。
有些方法需要用到历史数据。这可能确实是个挑战，因为数据可能已被存档，或者由于某种原因难以获取，甚至可能找不到与你当前研究相匹配的数据。
由于研究组合中包含多种类型的研究，研究设计是一项巨大的挑战。这些研究包括小型研究、平台研究、篮子研究和队列研究等，其中每个组的患者人数都很少。根据所采用的研究方法，这可能会使研究设计变得非常困难。此外，还有一些设计非常复杂且分散的试验，这些试验可能不会以传统的方式使用研究中心。
关键风险指标 (KRI) 或数量性状指标 (QTL) 所使用的参数类型有时也相当难以理解。但我认为，随着 Estimand 框架的实施，团队开始更清楚地了解审查的重点所在。最后，即使有统计学基础，它也并非总是精确的科学。
另一个难点在于缺乏高层领导的支持。这对于基于风险的质量管理（RBQM）的成功至关重要。我认为，越来越多的高层领导已经意识到RBQM在整个行业的重要性。然而，RBQM的实施和理解可能比较复杂，不像制造环境中的控制图那样清晰明了。工具和流程也比较复杂，难以确定哪种最佳，以及如何将其融入日常工作中。研究团队内部常常缺乏对这些工具和流程是否真正有效的信心。
RBQM的搭建团队面临着一系列挑战。我的演讲到此结束，接下来交给Sam。
谢谢克里斯，你概述了基于风险的质量管理在这个新框架下是如何运用关键风险指标和质量容差限值来实现的，以及其中面临的一些挑战。接下来，我将向你展示如何使用 JMP 以及 JMP Clinical 来完成这些工作。
我是JMP公司健康与生命科学领域的高级产品经理。JMP Clinical是一款专注于临床试验数据审查的专业产品。我们为用户提供开箱即用的功能，以便对研究中心和受试者层面的临床试验进行全面审查。该产品已被制药行业广泛采用，并被全球多家监管机构使用。其主要功能包括安全性审查、医学监查和研究监查。
它是我们四大主要 JMP 产品之一：JMP、JMP Pro、JMP Clinical 和 JMP Live。JMP Clinical 是 JMP 的扩展，它基于 JMP Pro 运行，并使用 JMP 脚本语言来自动化您在 JMP Clinical 中看到的所有操作和报告。
JMP Pro 是一款功能全面的统计、数据分析和数据可视化程序。它具有高度的灵活性，可使用 JMP 脚本语言进行自定义，从而允许您在其基础上开发应用程序。此外，它还允许您连接到其他类型的工具，例如 SAS 和开源工具：R、Python、Matlab。
JMP Clinical 也采用数据标准。数据标准有助于制定标准化的分析方法。我们使用 CDISC 数据标准，主要包括研究数据列表模型 (SDTM) 和分析数据模型 (ADM)。这些数据标准是美国和日本监管机构强制要求新产品申报时必须采用的标准，许多其他地区也推荐使用这些标准。
拥有完善的数据模型，就能开发出标准化的分析方法。JMP Clinical 多年来一直沿用这种方法。我们最近发表了一篇文章，链接就在这里，您可以查看一些数据标准如何实现标准化报告的示例。
接下来，我将向您展示如何在 JMP 中完成这些操作。这里显示的是 JMP，实际上是 JMP Clinical 版本正在运行。我特意查阅了一些数据，以便创建一个简单的示例，说明如何构建这些关键风险指标并设定限值。
我们将重点关注试验中可以生成的两种不同类型的数据。一种是不良事件，即受试者发生的有害事件，包括可能与药物相关或无关的医疗或其他不良事件。在这种情况下，您需要了解的是，不良事件的总体发生率是多少？
我这里有一张图表，显示了研究中每个研究中心的不良事件数量。在这个案例中，研究中心有好几个研究项目。我估计，大概有25到30个研究中心。这些是每周发生的不良事件，由试验中的受试者每周记录。你会注意到一些有趣的模式，一种上下波动的模式。你还会注意到，很多时候，不良事件数量会先达到高峰，然后迅速下降。
事实上，如果我进入控制面板，移除站点 ID，只绘制图表并显示结果，然后对平均计数进行排序，你会看到它先上升后下降。你可能会想，“这是怎么回事？”这是因为受试者进入试验的时间不同。研究开始后，不同站点的受试者入组速度也不同，因此，受试者人数会先从少数增加到越来越多的，然后随着时间的推移，受试者人数又会逐渐减少。
因为不良事件的发生率与受试者人数成正比，而且可能与受试者在试验中接触药物或安慰剂的程度成正比，这也具有一定的指示意义。在本例中，如果您再次查看此图，会发现该试验的给药周期为两周，而这是一张周线图。您可以看到这些小的峰值。看起来大约每两周就会出现一次不良事件。这可能表明不良事件的发生率或数量与药物暴露量相关。
我们可以深入分析，看看受试者接受治疗的天数。暴露量指的是受试者接受治疗的天数，我们可以在这里绘制类似的图表。我这里只看每周的暴露量。可以看到，所有研究中心的暴露量都在上升，然后下降。如果我们按研究中心细分，并绘制与之前类似的图表，可以看到暴露量也呈现出类似的上升和下降趋势。
这就让人想到，如果我想准确了解不良事件的发生率，就需要根据药物暴露量进行调整。一个简单的方法是计算比率。用不良事件的数量除以药物暴露量。
我做了大量的数据工作才整理出这份报告。这里有一个数据表。我们把这两个表放在一起，然后计算不良事件发生数与总暴露量的比值。我们可以看一下这张图，可以看到这是所有站点数据的叠加图。可以看到，总体而言，数据在一个范围内，相当稳定，只有少数几个点似乎是异常值。
假设我现在有了一个指标，我定义了一个衡量标准，即暴露调整后的不良事件发生率。现在我想给它设定限值。我应该如何设定限值呢？一种方法是，如果你仅从临床角度就知道它应该是多少；如果你拥有扎实的科学知识和专业技能；你可以直接设定一个限值，并将其绘制在图上。但很多时候，我们会查看数据，假设这是一项历史研究，我们只想了解数据的变异情况，并根据数据的变异情况，在数据变异范围的边缘或某个特定位置设定限值。
在这种情况下，我们可以观察这些结果的分布。结果表明，如果我对经暴露调整后的不良事件发生率取对数，它看起来非常接近正态分布。这意味着数据本身可能已经取对数并呈正态分布，这很好。这意味着我可以拟合一个分布来描述数据，并据此估计百分位数，或者直接使用观察到的百分位数。这里的数据量很大，所以我们可能可以直接使用百分位数。
一种方法是，我们取第 95 百分位数和它的第 5 百分位数，当然，还要进行反向变换，即从对数转换回原始尺度，并将这些值作为界限。此外，您可能还需要一些更严格的界限，例如警告界限。对于超出警告界限范围的数据，您可能不会进行深入调查或过于关注，但您或许也想将其作为界限。您甚至可以使用类似第 20 到 80 百分位数这样的界限作为警告界限。
最后一种确定合适限值的方法是，如果您希望限值能够覆盖大部分数据，而只关注那些极端值和超出正常数据范围的情况，您可以计算不同覆盖率的容差区间。在本例中，我已经计算了几个不同的容差区间，但我将在图中显示 95% 覆盖率和 95% 容差区间。
如果我回到数据表，把它画成图表。图表看起来不错。绿色区域代表警告限值内的数据，也就是第 20 和第 80 百分位数。绿色区域的数据应该没问题。我还把所有数据都用对数刻度绘制在 Y 轴上，因为它看起来像是对数正态分布。
黄色区域是指……黄色区域内的任何数值都处于警告区。可能需要查看，但可能不必过于担心。而黄色区域之外的数值则表示不合格，需要进行更深入的调查。您也可以使用虚线，虚线分别代表上限和下限。
这有点令人困惑，因为在ICH E6术语中，他们把这个限值称为质量容差限值，但我说的只是容差限值，也就是统计容差限值。这里有两种不同的含义。统计容差限值是根据数据计算出来的，而质量容差限值本质上就是规范。你肯定不想让它不合格。如果不合格，就需要进行调查。
这种数据可视化方式很不错。我们也可以直接看这里，也许我们不想按站点细分。我们可以移除站点 ID，只看趋势图，就是这样。现在你可以看到这里发生了相当多的事件。上面的点表明不良事件发生率较高，或者你可能称之为过度报告。你会想，“这是怎么回事？”这可能与治疗本身有关，但也可能与药物的给药方式或不良事件的记录方式有关。导致发生率高的原因有很多。
但还有一些数值非常低，甚至异常低。这些数值分别代表不同地点在不同周的数据。这可能意味着不良事件的记录没有正确。你需要确保不良事件的记录也正确无误。这就是不良暴露调整率。
您可能还需要考虑的是偏差。偏差是指由于某种原因，研究方案没有得到遵守。例如，可能有人没有正确填写表格；可能有人本应进行的实验室检查没有进行，也没有记录；或者受试者错过了一次例行访视。导致偏差的原因有很多。此外，这里统计的是每个研究中心每周的偏差数量。
如果你仔细观察，会发现它与曝光度关系不大，但如果我把这里的网站 ID 去掉……我重新开始。我要看一下“周”这个数据，这里我把它当作一个名义变量，就像一个类别一样，然后查看偏差数量，并在这里做一个柱状图，显示总和。好了。你可以看到偏差数量也呈现出类似的模式，先增加，然后减少，之后又再次上升，然后再次下降。这可能与曝光度有关。
另一个挑战在于，这些数据的暴露期大致就在这个区域。但之后可能会出现一些情况，比如后来发现的偏差和问题。我尝试计算了暴露调整后的偏差率并绘制了图表。结果看起来还不错，但最后阶段的情况是，首先，由于研究后期没有每周的暴露数据，可能需要不同的指标。或许需要计算某个地点的累积暴露量，并在整个研究过程中使用该指标。最终，你得到的只是总暴露量。
但这次我没有这样做，不过这将是我未来需要改进的地方。同样，我用类似的方法，利用百分位数计算了一些限制条件，并将它们叠加到图表上。
最后，我想提一下，关于长期监测，我目前是在 JMP 中进行的。临床版 JMP 目前还没有完全实现这种框架的功能；不过，我们正在努力为 JMP Clinical 开发相关功能，并计划在未来提供一些新功能。
但JMP Clinical还有一项功能，那就是基于风险的监查报告。这项功能可以对研究进行整体评估，它会收集所有研究数据，计算关键风险指标，并将其与既定标准进行比较。本质上，这和我们之前的工作相同，只是方法略有不同。
但是，如果我在 JMP Clinical 中运行此报告，就会发现它出现在 18 版本中。8 版本就有了，17 版本没有，但现在 18 版本有了。我将运行此报告。它会计算几个关键风险指标，并将其与对话框中定义的一些阈值进行比较。您已选择了一个阈值文件。然后，它会以清晰的汇总图表形式显示结果。
这里有一个基于风险指标评分的热力图，分为红色、黄色和绿色。红色基本上表示超过了质量容差限值。黄色表示处于警告区域。绿色表示可能没问题。这里有不同的指标。有些指标基于安全性。例如，每位随机受试者每周的不良事件数、每周的严重不良事件数、每位患者每周的死亡数、每位随机受试者的死亡百分比以及随机受试者的中止率。
患者中止治疗是需要关注的问题，我们需要了解患者退出的原因。他们退出可能是因为药物无效、出现不良反应，或者不喜欢所在的研究中心。原因有很多。此外，入组方面也存在一些问题，例如违反试验方案。是否有人未签署知情同意书？有多少人未通过筛选而被排除在研究之外？
然后是总体风险指标，它是各个风险指标的加权平均值。您可以查看所有站点的总体风险指标。如果您想深入了解某个特定站点，还可以查看该站点结果的柱状图。
今天就讲到这里。但这是一个如何使用 JMP 和 JMP Clinical 进行基于风险的质量监控、生成实际报告和分析，以及如何利用它们来探索数据并找出研究中可能存在的问题的例子。谢谢。
