医薬品の臨床試験の実施基準（GCP）ガイドライン（ICH E6[R2]）の最近の改訂により、製薬業界における臨床試験の設計、分析、モニタリングにQuality by Design（QbD）の原則を適用するという概念が推進されています。このアプローチの3つの主要な側面は、定義、モニタリング、そして報告です。
JMP 製品は、非臨床開発および製造への QbD の適用を支援するために製薬業界で長年使用されてきました。JMP と JMP Clinical は、臨床試験で同様のタイプの分析を行うのに適しています。
この講演では、GCP QbD フレームワークについて説明し、このフレームワークを使用して臨床試験を監視するために JMP と JMP Clinical を使用する方法の例を示します。
本日のプレゼンテーションは、リスクベースの品質管理、品質リスク管理、品質設計、臨床試験における関連ツールと課題についてです。私はクリス・ウェルズです。ロシュ・プロダクツ・リミテッドに勤務しています。このプレゼンテーションで表明された見解は私自身のものであり、必ずしもロシュ・プロダクツ・リミテッドの見解ではないことをご承知おきください。
RBQM（リスクベース品質管理）とQRM（品質リスク管理）は、それぞれどのような意味を持つのでしょうか？リスクベース品質管理は、臨床試験全体の品質を管理するための枠組みを提供します。重要なプロセスと重要なデータを特定し、リソースをそれらの領域に集中させることで、品質管理を実現します。リスクベース品質管理の目的は、臨床試験プロセス全体を通して、リスクが積極的かつ体系的に特定され、管理されることを確実にすることです。
一方、品質リスク管理は、臨床試験の品質に影響を与える可能性のあるリスクを評価、査定、管理、伝達する体系的なプロセスです。品質リスク管理の目的は、品質に対する潜在的なリスクを特定し、それらのリスクを軽減するための適切な対策を実施することです。QRMは包括的な品質管理システムの重要な構成要素であり、患者の安全と規制遵守の確保に不可欠です。品質リスク管理は、すべてのプロセスとすべての潜在的なリスクに焦点を当てています。
しかし、なぜこれが重要なのでしょうか？RBQMとQRMはどちらも、臨床試験における包括的な品質管理システムの不可欠な要素です。焦点や方法論は異なりますが、リスク管理と試験の品質確保において補完的なアプローチです。RBQMとQRMの両方を実装することは、患者の安全、データの完全性、そして規制遵守を確保するために不可欠です。
品質バイデザインについて見てみましょう。品質バイデザインとは、臨床試験の設計、実施、モニタリングに品質を組み込むための枠組みです。例えば、標準的なプロトコルテンプレート、標準的な電子症例報告書、そして既存の知識や実験計画の組み込みなどが必要となるでしょう。
品質設計には、人材、プロセス、ツール、そして文化という4つの主要な要素があります。人材に関しては、リスク管理に精通した熟練した専門家が必要です。臨床試験の品質設計と品質リスク管理には、エンドツーエンドのプロセスが必要です。企業全体で一貫したアプローチを確保するための電子システムも必要です。文化、臨床試験文化、そして臨床試験の品質は、研究チームが責任を持って管理する必要があります。
さて、ICHガイドラインについてですが、これは医薬品規制調和国際会議（ICH）によって作成されています。規制当局と製薬業界が一堂に会し、医薬品の科学的・技術的側面について議論し、ICHガイドラインを策定するという点で、ICHは他に類を見ない機関です。合計14のガイドラインがあり、品質、安全性、有効性、そして多分野にわたる4つの要素を網羅しています。しかし、RBQMはICH E6 R2と、まもなく策定されるICH E6 R3に準拠しています。これらのガイドラインは、リスクに基づく品質管理アプローチを推奨しています。
設計による品質はICH E8 R1、品質はICH Q9によって規定されています。これらは試験に品質を組み込むことを目的としています。有効性はICH E9によって規定されています。ICH E9 (R1) に概説されている推定値（実際にはこれらが関係しています）の原則、つまり主要評価項目と副次評価項目（主要な副次評価項目）は、「治療効果が推定される場合、または治療効果に関連する仮説が検証される場合、それが有効性に関連するか安全性に関連するかにかかわらず」常に関連します。
RBQMでは、様々なツールと指標が用いられます。主な指標は、品質許容限界（QTL）と重要リスク指標（KRI）です。これらは、あらゆるリスクベース品質管理システムにおける重要な指標です。QTLは試験レベルで体系的な逸脱を特定するために計画され、KRIは通常、施設のパフォーマンスレベルでリスク軽減措置を講じるきっかけとなります。KRIの例としては、施設における平均データ入力サイクル時間が挙げられます。QTLの場合は、治験薬の投与を早期に中止した患者の割合などが挙げられます。
画面の右側にいくつか例があります。一番上はベイズ階層モデルで、品質許容限界に使用できる手法の一例です。KRI指標の例もあります。
統計モニタリングも使用される指標の一つです。複雑な統計アルゴリズムを用いて、試験全体にわたるデータの外れ値や異常値を検出し、その結果は様々なモニタリングやコミュニケーション活動のエスカレーションに活用されます。JMP Clinicalは、統計モニタリングを実行する際に活用できる理想的なツールです。
データ品質監視。これらは、異常値やデータの外れ値を検出するために構築された様々なツールです。例えば、クエリ管理などです。私たちは、あるサイトが他のサイトよりも多くのクエリを実行しているか、これらのクエリがデータの変更につながっているか、重要なデータのみを対象としているかなどを確認します。これらの点に対処し、最終的には調査全体のクエリ数を削減し、調査がデータの変更につながるクエリに集中し、重要なデータのみを対象としていることを確認する必要があります。
RBQMにおける最大の課題は、実装です。実装上の課題の原因は、方法論などにあります。方法論には様々な種類があり、最近まで、各企業がどの方法論を採用しているかについて、業界内で十分なコミュニケーションが取れていませんでした。標準化もありませんでした。しかし最近、複数の組織が協力してこのテーマに関する論文を作成しています。共有環境が格段に整いつつあります。これはRBQMプロセス全体にとって良いことと言えるでしょう。
一部の方法論では、過去のデータにアクセスする必要があります。繰り返しになりますが、データがアーカイブ化されていたり、何らかの理由で入手が困難だったり、あるいは現在調査中の研究に一致するデータが見つからない場合もあり、これは非常に困難な場合があります。
ポートフォリオに含まれる研究の種類が多岐にわたるため、研究デザインは非常に困難です。小規模研究、プラットフォーム研究、バスケット研究やコホート研究など、各群の患者数が実際には少数である研究があります。使用する方法論によっては、非常に困難になる可能性があります。また、非常に複雑なデザインや分散型の試験もあり、通常の伝統的な方法では試験実施施設が使用されない場合もあります。
KRIやQTLに使用するパラメータの種類も、理解するのが非常に難しい場合があります。しかし、Estimandフレームワークの導入により、チームがレビューの焦点をどこに絞るべきかがより明確になり始めていると思います。最後に、統計的な根拠があっても、必ずしも正確な科学的根拠があるわけではありません。
もう一つの難しい点は、上級管理職のサポートがないことです。これはRBQMの成功にとって極めて重要です。業界全体で、上級管理職の間でRBQMの重要性がますます理解されつつあると思います。しかし、導入と理解は複雑で、製造環境における管理図ほど明確ではありません。ツールやプロセスも、どれが最適か、そしてどのように組み込めるかを理解するのが複雑です。研究チーム内では、それらが本当に意味のあるものなのか確信が持てないことがよくあります。
RBQMを構築するチームが直面しなければならない課題は山積みです。これで私のプレゼンテーションは終了です。サムにバトンタッチしたいと思います。
クリスさん、この新しいフレームワークにおけるリスクベースの品質管理、主要リスク指標と品質許容限界を用いた実践方法、そしてそれに伴う課題について概要を説明していただき、ありがとうございました。JMPとJMP Clinicalを使って、これらの作業の一部をどのように実行できるか、これからご説明いたします。
JMPのヘルス＆ライフサイエンス担当シニアプロダクトマネージャーです。JMP Clinicalは、臨床試験データレビューに特化した製品です。試験実施施設レベルおよび被験者レベルで臨床試験の徹底的なレビューをすぐに行える機能を提供しています。製薬業界全体、そして世界中の複数の規制当局で活用されています。安全性レビュー、医療モニタリング、試験モニタリングに重点を置いています。
これは、JMP、JMP Pro、JMP Clinical、JMP Liveという4つの主要JMP製品のうちの1つです。JMP ClinicalはJMPの拡張機能であり、JMP Pro上でJMPスクリプト言語を使用して実行され、JMP Clinicalで表示されるすべてのアクションとレポートを自動化します。
JMP Proは、包括的な統計・データ分析・データ可視化プログラムです。JMPスクリプト言語でカスタマイズ可能な柔軟性により、JMP上でアプリケーションを開発できます。また、SASなどの他のツールや、R、Python、Matlabなどのオープンソースツールとの連携も可能です。
JMP Clinicalはデータ標準も活用しています。データ標準があれば、標準的な分析手法を開発できます。私たちはCDISCデータ標準、主にStudy Data Tabulation Model（SDTM）またはAnalysis Data Model（ADM）を使用しています。これらは、米国と日本の規制当局が新製品申請に義務付けているデータ標準であり、他の多くの地域でも推奨されています。
明確に定義されたデータモデルがあれば、標準化された分析アプローチを開発できます。JMP Clinicalでは長年にわたりこれを活用しています。リンクされている最近の記事では、データ標準によって標準化されたレポート作成がどのように可能になるかの例をいくつかご紹介しています。
JMPでこれらの処理を実行する方法をいくつかご説明しましょう。ここにJMPが表示されていますが、これはJMP Clinicalが実行中です。実は私自身も、いくつかのデータを使って、これらの主要リスク指標の1つをどのように組み合わせて限界を設定するかという簡単な例を作成しました。
試験から得られる2種類のデータに焦点を当てます。1つは有害事象、つまり被験者に発生する有害な事象、あるいは薬剤との関連性の有無を問わず、医学的またはその他の有害事象です。この場合、注目すべきは、有害事象の発生率が全体的にどの程度なのかということです。
ここには、試験に参加している各施設における有害事象の数を示すグラフがあります。この場合、同じ施設で複数の試験が行われています。おそらく25か30施設くらいでしょう。これは毎週発生している有害事象です。試験に参加している被験者によって毎週記録されています。ここに興味深いパターンが見られます。この上下のパターンです。また、多くの場合、数値が高くなってから低下していることにも気づきます。
実際、コントロールパネルで施設IDを削除してプロットし、平均カウントのカウント合計を並べ替えると、カウントが上昇し、その後下降しているのが分かります。「一体何が起こっているんだ？」と思うかもしれません。被験者は異なる時期に試験に参加しています。試験が開始されると、被験者の参加率は施設ごとに異なり、ある時点で被験者が少数になり、その後どんどん増えていきます。そして、時間の経過とともに被験者数はどんどん少なくなっていきます。
有害事象は被験者数に比例し、おそらく被験者が試験中の薬剤またはプラセボに曝露される量にも比例するため、これも示唆的な兆候です。この場合、このグラフをもう一度見てみると、この試験では投与が2週間ごとに行われており、これは週ごとのチャートです。小さなスパイクが見られます。これは、おそらく2週間ごとに有害事象が発生していることを示しています。これは、有害事象の発生率または件数が曝露量に関連していることを示唆していると考えられます。
実際に曝露量を見ることができます。曝露量とは、被験者が何日間治療を受けたかを意味します。ここでも同様のグラフを作成します。週ごとの曝露量を見てみましょう。これはすべての試験実施施設に共通していますが、曝露量はどんどん増加し、その後減少していることがわかります。試験実施施設ごとに分類してプロットすると、先ほどと同様のプロットが作成され、曝露量の増加と減少のパターンが同様に見られることがわかります。
すると、有害事象の発生率を正確に把握したいのであれば、薬剤への曝露量で調整する必要があると考えられます。簡単な方法は、比率を求めることです。有害事象の数を曝露量で割ります。
これをまとめるために、多くのデータ作業を行いました。ここにデータテーブルがあります。2つのテーブルを合わせて、有害事象件数を曝露量の合計で割った比率を算出します。このグラフを見ると、これはすべての施設のデータを重畳したものになっていることがわかります。外れ値と思われるいくつかの点を除けば、概ね一定の範囲内でかなり安定していることがわかります。
さて、これで指標はできました。曝露調整後の有害事象率という指標を定義しました。次に、これに制限値を設定したいと思っています。どのように制限値を設定すればよいでしょうか？一つは、臨床的な観点から適切な値を知っている場合、つまり優れた科学的知識と専門知識を持っている場合です。その場合は、制限値を設定し、それをプロット上に描画するだけで済みます。しかし、多くの場合、私たちはデータを見て、これは過去の研究だと仮定し、そのデータの変動を調べ、データの変動の限界値、あるいはデータの変動に基づいてどこかに制限値を設定します。
この場合、結果の分布を見ることができます。曝露調整後の有害事象発生率の対数を取ると、非常に正規分布していることがわかります。これは、データ自体が対数をとって正規分布している可能性が高いことを意味します。これは良いことです。つまり、データに分布を当てはめてパーセンタイルを推定することも、観測されたパーセンタイルを使用することもできます。ここには大量のデータがあるので、パーセンタイルを使用するだけで十分でしょう。
一つのアプローチとしては、例えば95パーセンタイルと5パーセンタイルを取り、もちろん逆変換を行い、対数から元のスケールに戻して、それらを限界値として用いるという方法があります。さらに、より厳しい限界値、例えば警告限界値を設定するのも良いでしょう。警告限界値を超えるものについては、それほど徹底的に調査したり、それほど懸念したりしないかもしれませんが、それも限界値として設定しておくとよいでしょう。20パーセンタイルから80パーセンタイルといった値を警告限界値として用いることも可能でしょう。
適切な限界値を決定する最後の方法は、データの大部分をカバーし、実際には異常値や通常の範囲外のデータのみに注目したい場合に、異なる範囲で許容区間を計算することです。この場合、いくつかの異なる許容区間を計算しましたが、グラフには95%の範囲、つまり95%の許容区間を表示しています。
データテーブルに戻ってプロットしてみましょう。きれいなグラフですね。緑色で囲まれています。緑色の範囲は警告限度内なので、20パーセンタイル、80パーセンタイルです。緑色の範囲にあるものは、おそらく問題ありません。また、Y軸はすべて対数スケールでプロットしました。対数正規分布に従っているように見えるからです。
黄色の範囲は…黄色の範囲は警告ゾーンです。確認は必要ですが、それほど心配する必要はないかもしれません。黄色の範囲外は不合格であり、より深刻な調査が必要です。また、許容範囲の上限と下限を示す破線も使用できます。
ICH E6の用語では、この限界を品質許容限界と呼んでいるので、少し混乱するかもしれません。しかし、私が言っているのは、単に許容限界、つまり統計的許容限界のことです。これには2つの異なる意味があります。統計的許容限界はデータから算出されるものですが、品質許容限界は基本的に仕様です。この基準に違反したくはありません。もし違反した場合は、調査が必要です。
データを視覚化する良い方法ですね。ここにも移動できます。施設ごとに分けたくないかもしれません。施設IDを削除して、トレンドプロットとしてのみ見ることもできます。これで、かなりの数のイベントが発生していることがわかります。上の点は、有害事象の発生率が高いことを示しています。あるいは、いわゆる過剰報告と言えるかもしれません。「一体何が起こっているんだ？」と疑問に思うでしょう。これは治療そのものに関するシグナルかもしれませんが、薬剤の投与方法や有害事象の記録方法にも関係している可能性があります。有害事象の発生率が高い理由は様々です。
しかし、非常に低いものや異常に低いものもあります。これらはそれぞれ、異なる施設の異なる週のものです。有害事象が適切に記録されている可能性があります。有害事象が適切に記録されていることを確認する必要があります。これが有害事象曝露調整率です。
もう一つ確認しておきたいのは、逸脱です。逸脱とは、何らかの理由で研究プロトコルが遵守されなかった場合に発生します。例えば、誰かがフォームを正しく記入しなかった、あるいは、誰かが受けるはずだった臨床検査が実施されず、記録されなかった、といったケースが考えられます。被験者が定期的な診察を受けるはずだったのに、その診察を受け損ねた、といったケースも考えられます。逸脱が発生する理由は様々です。これは、各施設における週ごとの逸脱件数です。
これを見ると、露出との関連性はそれほど高くないようです。しかし、ここでサイトIDを削除して… 最初からやり直します。週を見てみましょう。今回は名目週として、カテゴリのように自由に使えるようにします。次に、逸脱数を見て、ここに合計を示す棒グラフを作成します。これで出来上がりです。逸脱数も同様のパターンを示しており、増加してから減少しますが、その後再び増加して減少します。これは露出と関連している可能性があります。
もう一つの課題は、このデータの曝露期間がおおよそこのあたりであるということです。しかし、その後に何かが起こる可能性があり、後になって逸脱や問題が発見されることもあります。私が実際に試したことの一つは、曝露調整偏差率を計算してプロットしてみることです。これは問題なさそうですが、最後に何が起こるかというと、まず第一に、研究の後半の期間には週ごとの曝露データがないため、おそらく別の指標が必要になるでしょう。おそらく、ある場所での累積曝露のような何かを行い、それを逐次使用する必要があるでしょう。最終的に得られるのは、発生した曝露の総量だけです。
今回はそうしませんでしたが、これは今後の課題です。ここでも同様の方法でパーセンタイルを用いていくつかの限界を計算し、グラフに重ねて表示しました。
最後に、経時的なモニタリングについては、JMPで行っています。Clinical版には今のところこのフレームワークを正確に実現する機能はありませんが、JMP Clinical版の開発に取り組んでおり、将来的にはいくつかの機能を提供する予定です。
JMP Clinicalには、リスクベースのモニタリングレポートという機能もあります。これは、研究全体を俯瞰的に捉え、研究データ全体から主要なリスク指標を算出し、定義済みの基準と比較するものです。基本的には以前と同じ機能です。ただ、手法が現在のものとは少し異なります。
このレポートをJMP Clinicalで実行すると、バージョン18で利用可能になります。バージョン8ではこの機能がありましたが、バージョン17では利用できませんでした。バージョン18では利用できるようになりました。このレポートを実行します。ここでも、いくつかの主要リスク指標が計算され、ダイアログで定義された閾値と比較されます。閾値ファイルを選択すると、わかりやすい要約グラフが表示されます。
リスク指標のヒートマップは、スコアに基づいて赤、黄、緑で表示されます。繰り返しますが、赤は品質許容限界に違反したことを意味します。黄色は警告ゾーン、緑はおそらく問題ないことを意味します。ここには様々な指標があります。安全性に基づく指標があります。例えば、ランダム化された被験者1人あたりの週当たりの有害事象件数、週当たりの重篤な有害事象件数、患者1人あたりの週当たりの死亡数、ランダム化された被験者1人あたりの死亡率、ランダム化された被験者の試験中止率などです。
患者がなぜ試験を中止するのか、その原因を突き止めることが重要です。薬が効かない、有害事象が出た、あるいは試験会場が気に入らないといった理由で試験を中止する人もいます。理由は様々です。また、登録に関する問題もあります。プロトコル違反などです。インフォームド・コンセントに署名していない人がいたのでしょうか？スクリーニングで不合格となり、試験に参加できなかった人は何人いたのでしょうか？
全体的なリスク指標は、個々のリスク指標の加重平均です。これにより、全サイトを全体的に確認できます。また、特定のサイトについて詳細に分析したい場合は、個々のサイトの結果の棒グラフを表示することもできます。
本日は以上です。JMPとJMP Clinicalを使ってリスクベースの品質モニタリングを行い、実際のレポート作成と分析を行い、データを探索して研究における問題の原因を突き止める方法の一例をご紹介しました。ありがとうございました。
