Les récentes mises à jour des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) (ICH E6[R2]) ont promu l'application des principes de la Qualité par la Conception (QbD) à la conception, à l'analyse et au suivi des essais cliniques dans l'industrie pharmaceutique. Cette approche repose sur trois piliers : la définition, le suivi et le compte rendu.
Les produits JMP sont utilisés depuis de nombreuses années dans l'industrie pharmaceutique pour aider à appliquer la QbD au développement et à la fabrication non cliniques ; JMP et JMP Clinical sont parfaitement adaptés pour effectuer le même type d'analyse pour les essais cliniques.
Dans cette présentation, nous décrivons le cadre GCP QbD et montrons un exemple de la façon dont JMP et JMP Clinical peuvent être utilisés pour surveiller les essais cliniques à l'aide de ce cadre.
Ma présentation portera sur la gestion de la qualité basée sur les risques, la gestion des risques qualité, la qualité par la conception, les outils associés et les défis rencontrés dans le cadre d'un essai clinique. Je suis Chris Wells, je travaille pour Roche Products Limited et je tiens à préciser que les opinions exprimées dans cette présentation sont les miennes et ne reflètent pas nécessairement celles de Roche Products Limited.
La gestion de la qualité basée sur les risques (GQBR) et la gestion des risques qualité (GRQ) : de quoi s’agit-il ? La gestion de la qualité basée sur les risques fournit un cadre pour gérer la qualité globale d’un essai clinique. Elle y parvient en identifiant les processus et les données critiques afin de concentrer les ressources sur ces domaines prioritaires. L’objectif de la gestion de la qualité basée sur les risques est de garantir que les risques sont identifiés et gérés de manière proactive et systématique tout au long du processus de l’essai clinique.
La gestion des risques qualité est, là encore, un processus systématique d'évaluation, d'analyse, de contrôle et de communication des risques susceptibles d'affecter la qualité d'un essai clinique. Son objectif est d'identifier les risques potentiels pour la qualité et de mettre en œuvre les mesures appropriées pour les atténuer. La gestion des risques qualité est un élément essentiel d'un système de gestion de la qualité complet et est indispensable pour garantir la sécurité des patients et la conformité réglementaire. Elle porte sur l'ensemble des processus et des risques potentiels.
Mais pourquoi est-ce important ? La gestion des risques basée sur les bases (RBQM) et la gestion de la qualité (QRM) sont deux composantes essentielles d’un système complet de gestion de la qualité dans les essais cliniques. Bien que leurs objectifs et leurs méthodologies diffèrent, elles constituent des approches complémentaires pour la gestion des risques et l’assurance qualité des essais. La mise en œuvre conjointe de la RBQM et de la QRM est cruciale pour garantir la sécurité des patients, l’intégrité des données et la conformité réglementaire.
Examinons le concept de qualité par la conception. Ce cadre permet d'intégrer la qualité à la conception, à la réalisation et au suivi des essais cliniques. Par exemple, il implique l'utilisation de modèles de protocoles standardisés, de formulaires de rapport de cas électroniques standardisés, ainsi que la prise en compte des connaissances antérieures et de la conception des expériences utilisées.
L'approche qualité par la conception repose sur quatre piliers principaux : les personnes, les processus, les outils et la culture. Concernant les personnes, il est indispensable de disposer de professionnels qualifiés et expérimentés en gestion des risques. Des processus complets sont nécessaires pour la qualité par la conception des essais cliniques et la gestion des risques liés à la qualité. Des systèmes électroniques sont également indispensables pour garantir l'homogénéité des pratiques au sein de l'organisation. Enfin, la culture, et plus particulièrement la culture des essais cliniques et la qualité des essais cliniques, doivent être pleinement intégrées par l'équipe de recherche.
Les lignes directrices ICH, élaborées par le Conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour les produits pharmaceutiques à usage humain (ICH), sont uniques en leur genre. Elles réunissent les autorités réglementaires et l'industrie pharmaceutique afin de discuter des aspects scientifiques et techniques des produits pharmaceutiques et d'élaborer ces lignes directrices. Quatorze lignes directrices couvrent quatre domaines : la qualité, la sécurité, l'efficacité et la multidisciplinarité. La gestion de la qualité basée sur les risques (RBQM) est régie par les directives ICH E6 R2 et la future directive ICH E6 R3, qui préconisent une approche de la gestion de la qualité fondée sur les risques.
La qualité dès la conception est régie par la directive ICH E8 R1, et la qualité par la directive ICH Q9. Ces directives visent à intégrer la qualité dès la conception des essais. L'efficacité est régie par la directive ICH E9. Les principes énoncés dans la directive ICH E9 (R1) concernant les estimandes, c'est-à-dire les critères d'évaluation principaux et secondaires, sont pertinents « dès lors qu'un effet du traitement est estimé ou qu'une hypothèse relative à un effet du traitement est testée, que ce soit en matière d'efficacité ou de sécurité ».
Plusieurs outils et indicateurs sont utilisés dans le cadre de la gestion de la qualité basée sur les risques (RBQM). Nos principaux indicateurs sont les limites de tolérance de qualité (LTT) et les indicateurs clés de risque (ICR). Ce sont des indicateurs essentiels de tout système de gestion de la qualité basé sur les risques. Les LTT sont conçues pour identifier les écarts systématiques au niveau d'une étude, tandis que les ICR déclenchent généralement des actions d'atténuation des risques au niveau de la performance d'un site. Un exemple d'ICR serait le temps de cycle moyen de saisie des données sur un site. Pour une LTT, il pourrait s'agir de la proportion de patients ayant interrompu prématurément le traitement à l'étude.
Vous trouverez ici, à droite de l'écran, quelques exemples. En haut, le modèle hiérarchique bayésien, qui illustre une méthodologie applicable aux limites de tolérance de qualité. Vous y trouverez également un exemple de métrique KRI.
Le suivi statistique est une autre mesure utilisée. Il recourt à des algorithmes statistiques complexes pour détecter les valeurs aberrantes et les anomalies dans les données de l'essai, dont les résultats permettent d'orienter les actions de suivi ou de communication. JMP Clinical est un outil idéal pour la mise en œuvre de ce suivi statistique.
Contrôles de la qualité des données. Il s'agit d'une série d'outils conçus pour détecter les anomalies et les valeurs aberrantes. Par exemple, la gestion des requêtes. On peut se demander si certains sites effectuent plus de requêtes que d'autres, si ces requêtes entraînent des modifications des données et si elles portent uniquement sur les données critiques. Il est essentiel d'agir en conséquence afin de réduire progressivement le nombre de requêtes dans le cadre d'une étude et de s'assurer que celle-ci se concentre sur les requêtes qui modifient les données et qu'elle ne porte que sur les données critiques.
Le principal défi réside dans la mise en œuvre de la gestion de la qualité basée sur les ressources (RBQM). Les difficultés rencontrées lors de cette mise en œuvre sont notamment liées à la diversité des méthodologies. Il en existe une multitude. Jusqu'à récemment, le secteur ne communiquait pas clairement sur les méthodologies utilisées par chaque entreprise. Aucune standardisation n'existait. Cependant, plusieurs organisations se sont récemment associées et ont publié des documents sur ce sujet. Un environnement de partage se met en place, ce qui ne peut être que bénéfique pour l'ensemble du processus RBQM.
Certaines méthodologies nécessitent l'accès à des données historiques. Or, cela peut s'avérer complexe, car les données peuvent être archivées, difficiles d'accès pour diverses raisons, ou encore inexistantes pour l'étude en cours.
La conception des études représente un défi majeur en raison de la diversité des études incluses. On peut avoir des études de petite taille, des études de plateforme, des études de type « panier » et des études de cohorte, où le nombre de patients par groupe est restreint. Cela peut s'avérer très complexe, selon les méthodologies employées. Il existe également des plans d'étude très complexes et des essais décentralisés où les centres ne sont pas utilisés de manière traditionnelle.
Les types de paramètres à utiliser pour un KRI ou un QTL sont parfois difficiles à appréhender. Cependant, grâce à la mise en œuvre du cadre Estimand, les équipes commencent à mieux comprendre où concentrer leurs analyses. Enfin, même avec un fondement statistique, il ne s'agit pas toujours d'une science exacte.
Un autre élément complexe est l'absence de soutien de la direction. Ce soutien est pourtant crucial pour la réussite de la démarche RBQM. Je pense que les dirigeants prennent de plus en plus conscience de son importance dans l'ensemble du secteur. Cependant, sa mise en œuvre et sa compréhension peuvent s'avérer complexes, et elle n'est pas aussi simple que l'utilisation de cartes de contrôle en milieu industriel. Le choix des outils et des processus les plus adaptés et leur intégration sont également des tâches complexes. Souvent, au sein des équipes d'étude, on constate un manque de conviction quant à leur pertinence.
Les équipes chargées de la mise en place de RBQM doivent relever de nombreux défis. Ma présentation est maintenant terminée et je passe la parole à Sam.
Merci Chris pour cet aperçu de la gestion de la qualité basée sur les risques dans ce nouveau cadre, qui utilise les indicateurs clés de risque et les limites de tolérance de qualité, ainsi que certains des défis qui y sont associés. Je vais vous montrer comment réaliser certaines de ces tâches avec JMP et JMP Clinical.
Je suis chef de produit senior pour le secteur de la santé et des sciences de la vie chez JMP. JMP Clinical est une solution spécialisée et performante pour l'analyse des données d'essais cliniques. Elle offre aux utilisateurs des fonctionnalités prêtes à l'emploi pour réaliser des analyses approfondies des essais cliniques, au niveau du site d'étude et du sujet. Utilisée dans l'industrie pharmaceutique et par de nombreuses agences réglementaires à travers le monde, elle est axée sur l'analyse de la sécurité, le suivi médical et le suivi des études.
Il s'agit de l'un de nos quatre principaux produits JMP : JMP, JMP Pro, JMP Clinical et JMP Live. JMP Clinical est une extension de JMP, fonctionnant en complément de JMP Pro et utilisant le langage de script JMP pour automatiser toutes les actions et les rapports affichés dans JMP Clinical.
JMP Pro est un logiciel complet d'analyse statistique et de visualisation de données. Grâce à sa flexibilité et à sa personnalisation via le langage de script JMP, il permet de développer des applications complémentaires. Il permet également de se connecter à d'autres outils tels que SAS et des logiciels libres comme R, Python et Matlab.
JMP Clinical utilise également des normes de données. L'adoption de normes de données permet de réaliser des analyses standardisées. Nous utilisons les normes de données CDISC, principalement le modèle de tabulation des données d'étude (SDTM) et le modèle de données d'analyse (ADM). Ces normes sont obligatoires pour les demandes d'autorisation de mise sur le marché de nouveaux produits auprès des autorités réglementaires aux États-Unis et au Japon, et recommandées dans de nombreuses autres régions.
Disposer d'un modèle de données bien défini permet de développer des approches d'analyse standardisées. JMP Clinical l'utilise depuis de nombreuses années. Vous trouverez d'ailleurs un article récent, accessible via le lien, présentant des exemples de la manière dont ces normes de données permettent une production de rapports standardisés.
Je vais maintenant vous montrer comment procéder dans JMP. JMP est affiché ici ; il s'agit en fait de JMP Clinical. J'ai également effectué quelques recherches de mon côté afin d'analyser des données et de développer un exemple simple illustrant comment élaborer un indicateur clé de risque et définir des limites.
Nous allons nous concentrer sur deux types de données que l'on peut générer lors d'un essai clinique. Le premier concerne les événements indésirables, c'est-à-dire les événements nocifs ou médicaux survenant chez les sujets, qu'ils soient liés ou non au médicament. Dans ce cas précis, il s'agit d'observer le taux global d'événements indésirables.
Voici un graphique qui illustre le nombre d'événements indésirables pour chacun des sites participant à l'étude. Dans ce cas précis, plusieurs études sont menées sur ce site. Je dirais environ 25 ou 30 sites. Il s'agit des événements indésirables qui surviennent chaque semaine. Ils sont enregistrés chaque semaine par les participants à l'essai. Vous remarquez une tendance intéressante : une alternance de hausses et de baisses. Vous constatez également que, souvent, le nombre d'événements indésirables atteint un niveau élevé avant de diminuer.
En fait, si je vais dans le panneau de contrôle, que je supprime l'identifiant du site et que je trace le graphique (en triant simplement la somme des comptages pour obtenir la moyenne), vous voyez que la valeur augmente puis diminue. Vous vous demandez : « Que se passe-t-il ? » Les participants intègrent l'essai à différents moments. L'étude commence, puis les participants sont recrutés à des rythmes différents selon les sites. Il y a donc un moment où il y a peu de participants, puis de plus en plus de participants, et enfin de moins en moins de participants au fil du temps.
Étant donné que les événements indésirables sont proportionnels au nombre de sujets et probablement aussi à leur exposition aux médicaments ou au placebo lors de l'essai, cela est également révélateur. Dans ce cas précis, si l'on observe à nouveau ce graphique, on constate que l'administration a lieu toutes les deux semaines, et qu'il s'agit d'un graphique hebdomadaire. On observe ces petits pics, qui semblent indiquer la survenue d'événements indésirables environ toutes les deux semaines. Cela suggère probablement que le taux ou le nombre d'événements indésirables est lié à l'exposition.
Ce que nous pouvons faire, c'est examiner l'exposition. L'exposition correspond au nombre de jours pendant lesquels le sujet a été exposé au traitement. Nous pouvons ensuite créer un graphique similaire. Je vais ici analyser l'exposition par semaine. Vous pouvez constater que l'exposition, pour l'ensemble des sites, augmente progressivement avant de diminuer. Si nous ventilons les données par site et que nous observons le graphique correspondant, en créant un graphique similaire au précédent, nous constatons une tendance très similaire, avec des variations de l'exposition.
Cela laisse à penser que, pour obtenir une image précise du taux d'événements indésirables, il est nécessaire de le corriger en fonction de l'exposition au médicament. Une méthode simple consiste à calculer un ratio : diviser le nombre d'événements indésirables par l'exposition.
J'ai effectué un travail considérable de traitement des données pour élaborer ce graphique. Voici un tableau de données. Combinons les deux tableaux, puis calculons le ratio du nombre d'événements indésirables divisé par la somme des expositions. Le graphique ci-dessous superpose les données de tous les sites. On constate que les résultats sont globalement cohérents et relativement stables, à l'exception de quelques points qui semblent être des valeurs aberrantes.
Supposons que j'aie une mesure. J'ai défini un indicateur : le taux d'événements indésirables ajusté à l'exposition. Je souhaite maintenant lui fixer des limites. Comment procéder ? Si l'on dispose d'une solide expertise clinique, on peut définir une limite et la représenter graphiquement. Cependant, bien souvent, on analyse les données, notamment celles issues d'études historiques, et l'on cherche à évaluer la variabilité de ces données afin de fixer des limites aux extrémités de cette variabilité, ou en fonction de celle-ci.
Dans ce cas, nous pouvons examiner la distribution de ces résultats. Il s'avère que si je prends le logarithme de ce taux d'événements indésirables ajusté à l'exposition, sa distribution semble très proche de la normale. Cela signifie que les données elles-mêmes sont probablement logarithmiques et suivent une distribution normale, ce qui est un avantage. Je peux donc ajuster une distribution aux données et estimer les percentiles à partir de là, ou simplement utiliser le percentile observé. Il y a beaucoup de données ici, donc nous pouvons probablement nous contenter des percentiles.
Une approche possible serait de prendre par exemple le 95e percentile et le 5e percentile, puis d'effectuer une transformation inverse (passer du logarithme à l'échelle d'origine) et d'utiliser ces valeurs comme limites. De plus, il peut être judicieux de définir des limites plus strictes, voire des seuils d'alerte. Dans ce cas, il est possible que l'analyse des valeurs en dehors de ces seuils soit moins approfondie ou moins préoccupante, mais il peut être utile de les considérer comme des limites. On pourrait même envisager d'utiliser l'intervalle entre le 20e et le 80e percentile comme seuils d'alerte.
Enfin, pour déterminer une limite appropriée, si vous souhaitez une limite qui couvre la majeure partie des données et ne vous intéressez qu'aux valeurs extrêmes et hors de la plage normale, vous pouvez calculer un intervalle de tolérance avec différents taux de couverture. Dans cet exemple, j'ai calculé plusieurs intervalles de tolérance, mais je vais représenter sur le graphique le taux de couverture de 95 % et l'intervalle de tolérance de 95 %.
Si je retourne au tableau de données pour le représenter graphiquement, j'obtiens un graphique satisfaisant. Les valeurs dans la zone verte correspondent aux 20e et 80e percentiles, c'est-à-dire la limite d'alerte. Tout ce qui est dans la zone verte est probablement acceptable. J'ai également utilisé une échelle logarithmique sur l'axe des ordonnées, car la distribution semble suivre une loi normale logarithmique.
La zone jaune correspond à la plage de valeurs où… Tout ce qui se trouve dans la zone jaune est considéré comme une zone d'alerte. Il est conseillé de vérifier, mais sans s'inquiéter outre mesure. En dehors de la zone jaune, il y a eu un échec et une investigation plus approfondie est nécessaire. Vous pouvez également vous référer aux lignes pointillées, qui indiquent les limites de tolérance supérieure et inférieure.
C'est un peu confus car, dans la terminologie ICH E6, on parle de limite de tolérance de qualité, mais je dis simplement de limite de tolérance, plus précisément de limite de tolérance statistique. Il y a deux significations différentes. La limite de tolérance statistique est calculée à partir des données, tandis que la limite de tolérance de qualité correspond à la spécification. Il est impératif de ne pas la dépasser. En cas de non-respect, une enquête est nécessaire.
C'est une bonne façon de visualiser les données. On pourrait aussi aller directement ici, et peut-être qu'on ne voudrait pas les ventiler par site. On peut simplement supprimer l'identifiant du site et les analyser comme un graphique de tendance. Voilà. On voit maintenant qu'un nombre important d'événements se produisent. Les points situés au-dessus indiquent un taux plus élevé d'événements indésirables, ou peut-être ce qu'on appelle une surdéclaration. On peut se demander : « Que se passe-t-il ? » Cela pourrait être lié au traitement lui-même, mais aussi à la façon dont le médicament est administré, ou encore à la façon dont les événements indésirables sont enregistrés. Il existe différentes raisons pour lesquelles ces taux sont élevés.
Mais il y a aussi les valeurs très basses, voire anormalement basses. Chacune d'elles correspond à un site différent et à une semaine différente. Il se pourrait que les événements indésirables soient correctement enregistrés. Il est important de vérifier que c'est bien le cas, que les événements indésirables sont bien consignés. C'est le taux ajusté pour l'exposition aux effets indésirables.
Un autre élément à examiner concerne les écarts. Un écart survient lorsque le protocole de l'étude n'a pas été respecté pour une raison ou une autre. Il se peut qu'un formulaire ait été mal rempli, qu'un examen de laboratoire prévu n'ait pas été effectué et enregistré, ou encore qu'un participant ait manqué une visite de suivi. Les raisons d'un écart sont nombreuses. Ce tableau présente le nombre d'écarts constatés sur chaque site, par semaine.
Si on regarde ça, ce n'est pas aussi directement lié à l'exposition, mais si je supprime l'identifiant du site… Je recommence. Je vais analyser la semaine, et je vais la déclarer nominale pour l'instant, comme une catégorie, puis observer le nombre d'écarts et créer un graphique à barres avec la somme. Voilà. On constate que le nombre d'écarts présente également une tendance similaire : il augmente, puis diminue, avant de reprendre sa progression et de retomber. Cela pourrait être lié à l'exposition.
L'autre difficulté réside dans le fait que la période d'exposition de ces données correspond approximativement à cette zone. Or, des événements peuvent survenir par la suite, comme des écarts et des problèmes découverts ultérieurement. J'ai donc tenté de calculer le taux d'écart ajusté à l'exposition et de le représenter graphiquement. Le résultat semble satisfaisant, mais que se passe-t-il à la fin ? Tout d'abord, l'absence de données d'exposition hebdomadaires pour la dernière période de l'étude nécessite probablement une autre mesure. Il faudrait sans doute envisager une mesure d'exposition cumulative par site et l'utiliser au fur et à mesure. Au final, on obtient simplement la quantité totale d'exposition observée.
Je ne l'ai pas fait dans ce cas précis, mais ce sera un point à approfondir ultérieurement. J'ai également calculé des limites de manière similaire à l'aide de percentiles et je les ai superposées au graphique.
Enfin, je tiens à préciser que pour le suivi dans le temps, j'utilise JMP. Nous ne disposons pas actuellement d'une solution équivalente dans JMP Clinical ; toutefois, nous y travaillons et prévoyons d'intégrer certaines fonctionnalités ultérieurement.
Mais JMP Clinical propose également un rapport de surveillance basé sur les risques. Ce rapport offre une vue d'ensemble de l'étude. Il analyse toutes les données, calcule les indicateurs clés de risque et les compare à des critères définis. En résumé, c'est la même chose qu'auparavant, seule la méthodologie diffère légèrement.
Mais si j'exécute ce rapport dans JMP Clinical, cette fonctionnalité est disponible à partir de la version 18. Elle était présente dans la version 8, mais pas dans la version 17. Je vais exécuter ce rapport. Il calculera plusieurs indicateurs clés de risque et les comparera à des seuils définis dans la boîte de dialogue. Vous avez sélectionné un fichier de seuils. Les résultats s'afficheront ensuite dans un graphique récapitulatif.
Voici la carte thermique des indicateurs de risque, classée par couleur (rouge, jaune ou vert). Le rouge indique un dépassement du seuil de tolérance qualité. Le jaune signale une zone d'alerte. Le vert indique un niveau probablement acceptable. Différents indicateurs sont utilisés, notamment des indicateurs de sécurité. Par exemple : le nombre d'événements indésirables par sujet randomisé et par semaine, le nombre d'événements indésirables graves par semaine, le nombre de décès par patient et par semaine, le pourcentage de décès par sujet randomisé et le pourcentage de sujets randomisés ayant interrompu leur participation.
L'arrêt prématuré du traitement est un point important à examiner : pourquoi les patients abandonnent-ils l'étude ? Cela peut être dû à l'inefficacité du médicament, à des effets indésirables ou à un mécontentement vis-à-vis du centre de soins. Les raisons sont diverses. Il faut également prendre en compte des problèmes liés à l'inclusion des patients. Par exemple, des violations du protocole peuvent survenir. Un patient a-t-il omis de signer son formulaire de consentement éclairé ? Combien de personnes ont échoué à la sélection et n'ont donc pas été autorisées à participer à l'étude ?
Ensuite, les indicateurs de risque globaux, qui correspondent à des moyennes pondérées des indicateurs de risque individuels. Vous pouvez les consulter globalement pour l'ensemble des sites. Si vous souhaitez examiner les données d'un site en particulier, vous pouvez également consulter un graphique à barres présentant les résultats correspondants.
C'est tout pour aujourd'hui. Voici un exemple d'utilisation de JMP et JMP Clinical pour la surveillance de la qualité basée sur les risques, la production de rapports et l'analyse, ainsi que l'exploration des données pour identifier l'origine des problèmes rencontrés dans une étude. Merci.
