大多數不良事件 (AE) 分析都基於病患層面事件的有無。例如，如果患者出現一次或多次頭痛，則視為「成功」（= 1）。未出現頭痛的患者則視為「失敗」（= 0）。在傳統的安全性總結中，會統計每個治療組中出現一次或多次頭痛的患者人數，並比較各治療組間出現頭痛的受試者比例（或比值比或風險比）。
然而，這項分析存在一些重要的限制。首先，對於發生一次事件和發生多次事件的患者，分析採用了相同的權重，並未區分患者可能經歷的事件數量（未發生任何事件的患者除外）。其次，分析完全忽略了這些事件發生的時間，而是匯總了極其漫長（且往往變化不定）的追蹤期內的事件發生率。研究團隊無法了解事件是在治療早期或晚期發生，也無法判斷事件的發生率是隨時間推移保持恆定、增加或減少。即將出版的《JMP Clinical》第19期中的復發報告可以幫助研究人員輕鬆篩選臨床試驗中值得關注的安全問題。在本篇部落格文章中，我們將使用可能患有輕度至中度阿茲海默症患者的數據來闡述相關方法。
使用CDISC標準時，AE或ADAE領域概括了研究中患者經歷的事件，但要進行復發分析，還需要更多資訊。需要為所有患者（而不僅僅是經歷特定AE的患者）定義適當的追蹤期的開始和結束日期。此外，適當的追蹤日期的確定取決於待分析的AE類型（圖1）。
Figure 1. Follow-up for particular adverse events圖 1. 特定不良事件的後續處理
這些值得關注的事件可以細分為以下幾個子類別：
- 所有事件：從簽署知情同意書到患者結束研究參與期間可能發生的任何不良事件。
- 治療期間出現的不良事件：由治療組確定的在首次給藥研究治療期間或之後可能發生的任何不良事件。
- 治療事件：在首次給藥研究治療期間或之後，以及在最後一次給藥研究治療期間或之時可能發生的任何不良事件。
- 治療前事件：在首次接受研究治療之前可能發生的任何不良事件。
- 停藥事件：在最後一次研究治療給藥後可能發生的任何不良事件。
奧希杜爾·西迪基 (Ohidul Siddiqui) 在美國食品藥物管理局 (FDA) 任職期間，曾闡述了傳統不良事件 (AE) 發生率分析的局限性，以及使用平均累積函數 (MCF)的分析如何能更深入地了解患者安全。簡而言之， MCF是截至特定時間點發生的累積事件的平均數量。這種非參數分析不會對 MCF 的形式做任何假設，在曲線上的任何給定點，MCF 都可以解釋為所有患者個體累積不良事件曲線的平均值。使用 MCF 進行複發分析已廣泛應用於製造業，以評估產品隨時間的失效可能性，而 JMP 復發分析平台多年來也被用於提供重要的見解。然而，復發分析在醫療產品開發和後續監管審查中並未廣泛應用。這可能有以下幾個原因：
- 軟體功能有限。如Siddiqui所述，MCF方法可在SAS QC軟體的過程可靠性程式中使用。但就我的經驗而言，參與臨床試驗設計和分析的統計團隊很少能使用這款軟體。 PROC PHREG程序（用於對生存時間數據進行Cox比例風險模型分析，以及其他一些分析）可以在一些額外假設下進行複發分析（而且我認為它整合隨訪信息的方式極其複雜），但我通常沒有看到它在實踐中被使用。雖然在過去SAS主導的監管環境下，SAS QC的缺失可能是一個更大的限制，但即使有了JMP、R或Python等軟體，復發分析似乎仍然沒有常規應用。例如，FDA的標準安全輸出就沒有描述復發分析。
- 數據可視化負擔。或許，復發分析未能常規應用的原因在於，需要藉助資料視覺化來解讀資料背後的故事。例如，縱觀人類歷史，是否有人曾在沒有Kaplan-Meier曲線的情況下進行Kaplan-Meier分析來傳達特定終點的結果？這種情況極少發生。但考慮到典型臨床試驗中存在大量不良事件，這無疑給統計團隊帶來了繁重的分析負擔。此外，還需要一種簡單的方法來快速審查多個復發分析，以便從眾多事件中識別出最重要的訊號。
- 罕見事件。雖然最棘手的不良事件往往較為罕見，因此在實踐中應用復發分析未免有些過度，但某些治療領域不良事件數量龐大，傳統的不良事件分析方法卻難以有效應對。此外，許多常見不良事件也需要更詳細的總結，才能更好地服務大多數治療領域。即使在事件罕見的情況下，分析中明確考慮事件發生的具體時間也遠比簡單地總結大段追蹤期內的發生率更有意義。
- 分析素養。或許這些方法未被充分利用，是因為統計學家和資料科學家未能充分解釋為何需要進行復發分析以及如何解讀分析結果。對此，我抱持著很大的希望。臨床醫師已經能夠熟練地審查和解讀Kaplan-Meier生存曲線圖，而MCF曲線圖與之並無太大差異。或許透過更多的訓練和案例，非統計學專業人士（甚至許多統計學專業人士）也能輕鬆解讀MCF曲線圖。
JMP臨床19透過「復發報告」功能解決了上述諸多問題。此分析快速、高度視覺化且具有互動性。此外， 「復發報告」功能首先匯總所有不良事件，以幫助識別具有顯著較大MCF或治療組間差異的特定不良事件。治療期間出現的不良事件在圖2及後續分析中進行了總結。 CDISC試驗研究納入了254名隨機分配至三種治療方案（高劑量沙諾美林、低劑量沙諾美林或安慰劑）之一的患者，治療週期為26週；共觀察到242個不同的不良事件首選術語。
在Siddiqui的論文中，MCF的置信區間是在每個治療組的追蹤結束時獲得的。然而，在實務中，治療組的最大追蹤時間很少會完全相同。 JMP臨床19採用的方法是，在每個治療組的最大追蹤時間的最小值（例如，最小最大追蹤時間）進行分析，以便比較所有治療在特定時間點的療效。在圖2中，最小最大追蹤時間為210.6天，約30週。
Figure 2. Recurrence report dashboard圖 2. 復發報告儀表板
所有治療期間出現的不良事件 (TEAE) 的初步總結採用點森林圖（圖 3）呈現，該圖常用於匯總不良事件 (AE) 的發生率分析。圖中，左側面板中的點代表最大臨床獲益因子 (MCF) 的估計值，而右側面板中的置信區間代表在最小最大隨訪時，兩種劑量的沙諾美林與安慰劑之間 MCF 的治療差異。信賴區間的對照組可透過組合框進行修改。 y 軸按與安慰劑的最大差異排序，其中搔癢（對於我們這些非臨床人員而言，即皮膚搔癢）的差異最大。此處，沙諾美林高劑量組、沙諾美林低劑量組和安慰劑組的 MCF 估計值分別為 0.567、0.414 和 0.145。例如，在治療 210.6 天的最小最大追蹤期內，高劑量沙諾美林組患者平均累積搔癢事件數為 0.567。換句話說，在高劑量沙諾美林組患者開始治療 210.6 天后，大約每 1.76 名患者中就有 1 名（1/0.567）患者發生搔癢事件。
Figure 3. Dot-forest plot for TEAEs圖 3. TEAE 的點森林圖
報告中的其餘圖表均針對特定首選術語，從而可以根據散點森林圖的內容深入分析特定事件。預設情況下，會顯示與安慰劑組差異最大的首選術語（此處為搔癢），但使用者可以使用「顯示選項」（圖 1 左側）中的「報告篩選器」選擇任何事件。
兩張事件圖（有時也稱為游泳圖）顯示了試驗期間搔癢事件的發生（圖 4）。左圖匯總了按治療組和隨訪時間排序的個別患者數據。氣泡表示搔癢事件的發生，氣泡大小表示特定時間發生的事件數量。實際上，很少記錄不良事件發生的具體時間，這意味著事件圖往往只匯總了特定日期發生的事件數量。在我們的例子中，雖然有些患者似乎經歷了不只一次事件，甚至有些患者在某一天經歷了不只一次搔癢事件，但大多數患者在研究期間並未出現搔癢事件。右圖將左圖中的資訊匯總為一條與治療組相關的直線，該直線延伸至各組的最長追蹤時間（安慰劑組為 210.6 天）。這樣，就可以更直接地解讀治療層面的情況。接受沙諾美林治療的患者立即出現搔癢症狀，大多數症狀發生在第 100 天之前，之後報告的症狀較少。安慰劑組的大多數症狀似乎發生在第 50 至 100 天之間。請注意，氣泡代表特定患者在特定時間內發生的症狀。
Figure 4. Event plots for pruritis圖 4. 搔癢事件圖
圖 5 透過匯總 MCF（左圖）和 MCF 之間的治療差異（右圖）的估計值和逐點 95% 置信區間，展示了更詳細的統計資料。 MCF 圖可以幫助我們判斷事件發生率是否隨時間改變。相對筆直的 MCF 曲線顯示事件發生率大致恆定。向上凹的曲線（類似杯子）表示事件發生率隨時間增加，而向下凹的曲線則表示事件發生率減慢。以我們的搔癢為例，曲線向下凹，顯示搔癢事件的發生率降低，儘管兩個沙諾美林組的發生率在第 100 天左右之前相對恆定。由於不良事件是患者自我報告的，因此事件發生率的降低是由於搔癢事件發生率的實際減慢（由於耐受性提高或治療依從性降低）還是由於報告減少，還需要更多數據來確定。
Figure 5. Plots of MCF and treatment differences for MCF for pruritis圖 5. 搔癢症 MCF 和治療差異圖
右側的MCF治療差異圖顯示，約在第25天后，兩個活性治療組的搔癢事件發生率均高於安慰劑組（因為陰影區域不包含0）。請注意，可以使用組合框來修改置信區間的對照組。
最後，圖 6 所示的雙森林圖顯示了最小最大追蹤時 MCF（左圖）和 MCF 治療差異（右圖）的估計值及其 95% 信賴區間。圖中，高劑量沙諾美林 MCF 的估計值及其 95% 逐點信賴區間為 0.567（0.368 至 0.765）。換言之，我們有 95% 的把握認為，210.6 天追蹤後平均累積搔癢事件數在 0.368 至 0.765 之間，即每 1.3 (1/0.765) 至 2.7 (1/0.368) 名患者發生 1 例搔癢事件。信賴區間的對照組可透過組合框進行修改。
Figure 6. Dual forest plot of MCF and treatment differences for MCF for pruritis圖 6. 搔癢症 MCF 和治療差異的雙森林圖
JMP臨床19能夠輕鬆對不良事件進行更具資訊量的分析，並結合復發報告功能，考慮事件的復發情況以及事件發生的時間。我們希望，隨著更完善的病人安全分析工具的出現，能夠更深入地了解新型醫療產品可能存在的風險。定期使用復發分析或許有一天能使藥品標籤更具資訊量，例如在接受新療法特定時間後預期發生的平均累積事件數（表1）。試想一下，如果能夠了解接受治療90天後可能發生的平均頭痛次數，或是平均輕度、中度或重度不良事件數，那該有多好！這真是太有用了！
表 1. 根據藥物暴露情況統計的事件發生次數的累積平均值
|
Xanomeline 高 |
Xanomeline 低 |
安慰劑 |
| 搔癢 |
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| 30天 |
0.191 (0.078, 0.304) |
0.170 (0.041, 0.299) |
0.012 (0*, 0.036) |
| 60天 |
0.390 (0.226, 0.554) |
0.319 (0.161, 0.476) |
0.024 (0*, 0.058) |
| 90天 |
0.439 (0.266, 0.612) |
0.380 (0.213, 0.547) |
0.104 (0.018, 0.190) |
| 120天 |
0.537 (0.343, 0.731) |
0.414 (0.244, 0.584) |
0.145 (0.043, 0.247) |
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| 紅斑 |
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| … |
… |
… |
… |
表 1. 根據藥物暴露情況統計的事件發生次數的累積平均值
註：數值為累積平均值和 95% 信賴區間。
* 由於累計值不能為負數，因此負下限顯示為 0。
