La mayoría de los análisis de eventos adversos (EA) se basan en la presencia o ausencia de eventos a nivel del paciente. Por ejemplo, si un paciente experimenta uno o más dolores de cabeza, se considera un "éxito" porque el evento ocurrió (= 1). Los pacientes que no experimentan dolor de cabeza se consideran fracasos (= 0). En los resúmenes de seguridad tradicionales, se tabula el número de pacientes que experimentan uno o más dolores de cabeza para cada grupo de tratamiento, y se compara la proporción (o razón de probabilidades o razón de riesgo) de sujetos que experimentan dolor de cabeza entre los grupos de tratamiento.
Sin embargo, este análisis presenta limitaciones importantes. En primer lugar, los pacientes que experimentan un evento frente a los que experimentan varios eventos reciben el mismo peso, sin distinción alguna por el número de eventos que pueda experimentar un paciente (excepto en el caso de los pacientes que no experimentan ningún evento). En segundo lugar, el momento en que ocurren estos eventos se ignora por completo en el análisis, y la incidencia se resume durante periodos de seguimiento extremadamente largos (y a menudo variables). Los equipos de estudio desconocen si los eventos ocurren al inicio del tratamiento o al final, o si la frecuencia de los eventos es constante, creciente o decreciente con el tiempo. El Informe de Recurrencia en el próximo JMP Clínica 19 facilita la detección de problemas de seguridad relevantes en un ensayo clínico. A lo largo de esta entrada del blog, ilustramos metodologías utilizando datos de pacientes con probable enfermedad de Alzheimer leve a moderada.
Al utilizar los estándares CDISC, los dominios AE o ADAE resumen los eventos experimentados por los pacientes en el estudio, pero se necesita más información para realizar un análisis de recurrencia. Es necesario definir las fechas de inicio y fin de un período de seguimiento adecuado para todos los pacientes, no solo para aquellos que experimentan un AE específico. Además, la determinación de las fechas de seguimiento adecuadas dependerá de los tipos de AE de interés para el análisis (Figura 1).
Figure 1. Follow-up for particular adverse eventsFigura 1. Seguimiento de eventos adversos específicos
Los eventos de interés se pueden dividir en los siguientes subgrupos:
- Todos los eventos: Cualquier evento adverso que pueda ocurrir durante el estudio una vez que se firme el consentimiento informado hasta que el paciente finalice su participación en el estudio.
- Eventos emergentes del tratamiento: Cualquier evento adverso que pueda ocurrir durante o después de la primera dosis de la terapia del estudio, según lo determine el grupo de tratamiento.
- Eventos relacionados con el tratamiento: Cualquier evento adverso que pueda ocurrir durante o después de la primera dosis del tratamiento del estudio y antes o en la última dosis del tratamiento del estudio.
- Eventos previos al tratamiento: Cualquier evento adverso que pueda ocurrir antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
- Eventos fuera del tratamiento: Cualquier evento adverso que pueda ocurrir después de la última dosis de la terapia del estudio.
Durante su tiempo en la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), Ohidul Siddiqui describió las limitaciones de los análisis de incidencia tradicionales para los eventos adversos (EA) y cómo un análisis que utiliza la función acumulativa media (FCM) puede proporcionar una mayor comprensión de la seguridad del paciente. En resumen, la FCM es el número medio de eventos acumulados que ocurren hasta un punto determinado en el tiempo. Este análisis no paramétrico no hace suposiciones sobre la forma de la FCM, y en cualquier punto dado a lo largo de la curva, la FCM puede interpretarse como el promedio de las curvas acumulativas individuales de EA de todos los pacientes. Los análisis de recurrencia utilizando FCM se han utilizado ampliamente en aplicaciones de fabricación para evaluar la probabilidad de fallas de productos a lo largo del tiempo, y la plataforma de análisis de recurrencia de JMP se ha utilizado para proporcionar información importante durante muchos años. Sin embargo, los análisis de recurrencia no se han realizado fácilmente en el desarrollo de productos médicos y la posterior revisión regulatoria. Puede haber varias razones para esto:
- Software limitado. Como describe Siddiqui, las metodologías MCF están disponibles en FIABILIDAD DEL PROCEDIMIENTO , que forma parte del software SAS QC. En mi experiencia, este software rara vez estaba disponible para los equipos estadísticos involucrados en el diseño y análisis de ensayos clínicos. PROC PHREG, un procedimiento para realizar modelos de riesgos proporcionales de Cox para datos de tiempo hasta el evento (entre otros), tiene la capacidad de realizar análisis de recurrencia con algunos supuestos adicionales (y con lo que creo que es una forma extremadamente difícil de incorporar información de seguimiento), pero generalmente no vi su uso en la práctica. Si bien la falta de SAS QC puede haber sido una limitación mayor en el entorno regulatorio dominado por SAS del pasado, los análisis de recurrencia todavía no parecen realizarse regularmente, incluso con la disponibilidad de JMP, R o Python. Por ejemplo, los análisis de recurrencia no se describen en los resultados de seguridad estándar de la FDA.
- Carga de visualización de datos. Quizás la falta de aplicación regular del análisis de recurrencia se deba a las visualizaciones de datos necesarias para comunicar la información subyacente. Por ejemplo, ¿acaso alguien en la historia de la humanidad ha realizado alguna vez un análisis de Kaplan-Meier sin la curva correspondiente para comunicar los resultados de un criterio de valoración específico? Es muy improbable. Sin embargo, dado el gran número de eventos adversos presentes en un ensayo clínico típico, esto representa una carga de análisis muy engorrosa para el equipo estadístico. Además, se necesita una forma sencilla de revisar rápidamente múltiples análisis de recurrencia para identificar las señales más importantes entre la multitud de eventos.
- Eventos raros. Si bien es cierto que los eventos adversos más problemáticos tienden a ser raros, lo que hace que el análisis de recurrencia sea excesivo en la práctica, existen áreas terapéuticas con una gran cantidad de eventos adversos en las que los enfoques tradicionales de análisis resultan extremadamente ineficaces. Además, existen muchos eventos adversos frecuentes que se beneficiarían de resúmenes más informativos en la mayoría de las áreas terapéuticas. Incluso en situaciones donde los eventos son raros, considerar el momento exacto en que ocurren en un análisis es mucho más informativo que simplemente resumir la incidencia durante grandes bloques de seguimiento.
- Alfabetización analítica. Quizás estos métodos no se utilizan porque los estadísticos y los científicos de datos no han explicado adecuadamente la necesidad de los análisis de recurrencia ni cómo interpretar los resultados. En este sentido, soy muy optimista. Los médicos se sienten muy cómodos revisando e interpretando las curvas de Kaplan-Meier, y las curvas de MCF no son muy diferentes. Quizás con formación y ejemplos adicionales, quienes no son estadísticos (e incluso muchos estadísticos) se familiaricen con la interpretación de las curvas de MCF.
JMP Clínica 19 resuelve muchos de los problemas anteriores con Informe de recurrencia . El análisis es rápido, altamente visual e interactivo. Además, Informe de recurrencia comienza con un resumen de todos los EA para ayudar a identificar EA particulares con MCF notablemente grandes o diferencias entre los brazos de tratamiento . Los eventos adversos emergentes del tratamiento se resumen en el análisis descrito en la Figura 2 y más allá. El estudio piloto CDISC incluye datos de 254 pacientes aleatorizados a uno de tres tratamientos (xanomelina en dosis alta, dosis baja o placebo) durante un período de tratamiento de 26 semanas; se observaron 242 términos preferidos de EA diferentes.
En el artículo de Siddiqui, los intervalos de confianza para MCF se obtuvieron al final del seguimiento para cada grupo de tratamiento. En la práctica, rara vez los grupos de tratamiento tendrán el mismo tiempo máximo de seguimiento. JMP Clínica 19 adopta el enfoque de analizar los grupos de tratamiento en el mínimo del seguimiento máximo (p. ej., el minimax) para cada grupo de tratamiento, de modo que todos los tratamientos se comparan en un intervalo de tiempo específico. En la Figura 2, el tiempo de seguimiento minimax es de 210,6 días, lo que corresponde aproximadamente a 30 semanas.
Figure 2. Recurrence report dashboardFigura 2. Panel de control del informe de recurrencia
El resumen inicial de todos los TEAE se presenta mediante un diagrama de bosque de puntos (Figura 3), que se utiliza comúnmente para resumir los análisis de incidencia entre los EA. Aquí, los puntos en el panel izquierdo representan estimaciones de la MCF, mientras que los intervalos de confianza en el panel derecho representan las diferencias de tratamiento en la MCF entre las dos dosis de xanomelina y placebo en el seguimiento minimax. El grupo de control para los intervalos de confianza se puede modificar usando el cuadro combinado. El eje y está ordenado por la diferencia máxima con placebo, siendo el prurito (picazón, para nosotros, personas no clínicas) el que muestra la mayor diferencia. Aquí, las estimaciones de la MCF son 0,567, 0,414 y 0,145 para la dosis alta de xanomelina, la dosis baja de xanomelina y el placebo, respectivamente. Así, por ejemplo, en el seguimiento minimax de 210,6 días de tratamiento, el número promedio de eventos de prurito acumulados experimentados por los pacientes en el grupo de dosis alta de xanomelina fue de 0,567. En otras palabras, aproximadamente 1 de cada 1,76 (1/0,567) pacientes experimentan un episodio de prurito a los 210,6 días después del inicio del tratamiento en el grupo de pacientes que reciben la dosis alta de xanomelina.
Figure 3. Dot-forest plot for TEAEsFigura 3. Diagrama de puntos y bosque para TEAE
Los gráficos restantes del informe corresponden a un término preferido específico, lo que permite un análisis detallado de eventos concretos según el contenido del gráfico de puntos. Por defecto, se muestra el término preferido con la mayor diferencia respecto al placebo (en este caso, prurito), pero los usuarios pueden seleccionar cualquier evento mediante el filtro de informe en las opciones de visualización (lado izquierdo de la figura 1).
Un par de gráficos de eventos, a veces denominados gráficos de nadadores, ilustran la aparición de eventos de prurito durante el ensayo (Figura 4). El gráfico de la izquierda resume a los pacientes individuales ordenados por grupo de tratamiento y duración del seguimiento. Las burbujas indican la aparición de eventos de prurito, y el tamaño de la burbuja indica el número de eventos que ocurren en un momento dado. En la práctica, rara vez se registra la hora del día en que ocurren los EA, lo que significa que los gráficos de eventos tenderán a resumir el número de eventos que ocurren en un día determinado. En nuestro ejemplo, si bien parece que algunos pacientes experimentan más de un evento, e incluso algunos experimentan más de un evento de prurito en un día determinado, la mayoría de los pacientes no sufren un evento de prurito durante el transcurso del estudio. El gráfico de la derecha consolida la información del gráfico de la izquierda en una sola línea específica del tratamiento, trazada hasta el seguimiento máximo de cada grupo (recordemos que este es de 210,6 días para el placebo). Aquí, es más sencillo interpretar lo que está sucediendo a nivel del tratamiento. Los pacientes tratados con xanomelina experimentaron prurito de inmediato, registrándose la mayoría de los casos hasta el día 100, con pocos casos posteriormente. La mayoría de los casos en el grupo placebo ocurrieron entre los días 50 y 100. Cabe destacar que los círculos representan los eventos que ocurren en un paciente específico durante un período determinado.
Figure 4. Event plots for pruritisFigura 4. Gráficos de eventos para el prurito
La Figura 5 muestra un mayor detalle estadístico al resumir las estimaciones y los intervalos de confianza puntuales del 95% para las MCF (gráfico de la izquierda) y las diferencias de tratamiento entre las MCF (gráfico de la derecha). Los gráficos de la MCF nos permiten interpretar si hay algún cambio en la tasa a la que ocurren los eventos a lo largo del tiempo. Una MCF relativamente recta implica que los eventos ocurren a una tasa aproximadamente constante. Una curva cóncava hacia arriba (como una copa) implica que la tasa de eventos está aumentando con el tiempo, mientras que una curva cóncava hacia abajo sugiere que la tasa de eventos está disminuyendo. Para nuestro ejemplo de prurito, la curva es cóncava hacia abajo, lo que implica que la tasa de eventos de picor disminuye, aunque los dos grupos de xanomelina tuvieron una tasa relativamente constante hasta el día 100 aproximadamente. Dado que los EA son autoinformados, se requieren datos adicionales para determinar si esta disminución en la tasa de eventos se debe a una desaceleración real en la tasa de eventos de picor (debido a una mejor tolerancia o un menor cumplimiento del tratamiento) o a una menor notificación.
Figure 5. Plots of MCF and treatment differences for MCF for pruritisFigura 5. Gráficos de MCF y diferencias de tratamiento para MCF para prurito
El gráfico de diferencias de tratamiento en MCF (derecha) muestra que, aproximadamente después del día 25, ambos grupos de tratamiento activo presentan un exceso de episodios de picazón en comparación con el placebo (ya que el área sombreada excluye el 0). Cabe destacar que el grupo de control para los intervalos de confianza puede modificarse mediante el cuadro combinado.
Finalmente, el gráfico de bosque dual presentado en la Figura 6 ofrece una instantánea de las estimaciones y los intervalos de confianza del 95% para las MCF (izquierda) y las diferencias de tratamiento en las MCF (derecha) en el seguimiento minimax. Aquí, la estimación y el intervalo de confianza puntual del 95% para la MCF de dosis alta de xanomelina es 0,567 (0,368 y 0,765). En otras palabras, tenemos un 95% de confianza en que el número promedio de eventos de prurito acumulados después de 210,6 días de seguimiento está entre 0,368 y 0,765 eventos, o un evento de prurito por cada 1,3 (1/0,765) a 2,7 (1/0,368) pacientes. El grupo de control para los intervalos de confianza se puede modificar usando el cuadro combinado.
Figure 6. Dual forest plot of MCF and treatment differences for MCF for pruritisFigura 6. Gráfico de bosque dual de MCF y diferencias de tratamiento para MCF para prurito
JMP Clínica 19 facilita un análisis más completo de los EA con el Informe de recurrencia , considerando la recrudescencia del evento, así como el momento en que ocurre. Cabe esperar que, con mejores herramientas para analizar la seguridad del paciente, obtengamos una mayor comprensión del riesgo que pueden presentar los nuevos productos médicos. El uso regular de análisis de recurrencia podría permitir, en el futuro, etiquetas de medicamentos más informativas, con el número promedio de eventos acumulados que se espera que ocurran después de tiempos de exposición específicos a nuevas terapias (Tabla 1). Imagínese poder comprender el número promedio de dolores de cabeza, o el número promedio de eventos leves, moderados o graves que probablemente ocurran después de 90 días de exposición al tratamiento. ¡Eso sí que sería útil!
Tabla 1. Medias acumuladas del número de eventos experimentados según la exposición al fármaco.
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Alto nivel de xanomelina |
Xanomelina baja |
Placebo |
| Prurito |
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| 30 días |
0,191 (0,078, 0,304) |
0,170 (0,041, 0,299) |
0,012 (0*, 0,036) |
| 60 días |
0,390 (0,226, 0,554) |
0,319 (0,161, 0,476) |
0,024 (0*, 0,058) |
| 90 días |
0,439 (0,266, 0,612) |
0,380 (0,213, 0,547) |
0,104 (0,018, 0,190) |
| 120 días |
0,537 (0,343, 0,731) |
0,414 (0,244, 0,584) |
0,145 (0,043, 0,247) |
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| Eritema |
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Tabla 1. Medias acumuladas del número de eventos experimentados según la exposición al fármaco.
Nota: Los valores son medias acumuladas e intervalos de confianza del 95 %.
* El límite inferior negativo se muestra como 0 ya que las medias acumuladas no pueden ser negativas.
