大多数不良事件 (AE) 分析都基于患者层面事件的有无。例如，如果患者出现一次或多次头痛，则视为“成功”（= 1）。未出现头痛的患者则视为“失败”（= 0）。在传统的安全性总结中，会统计每个治疗组中出现一次或多次头痛的患者人数，并比较各治疗组间出现头痛的受试者比例（或比值比或风险比）。
然而，这项分析存在一些重要的局限性。首先，对于发生一次事件和发生多次事件的患者，分析采用了相同的权重，并未区分患者可能经历的事件数量（未发生任何事件的患者除外）。其次，该分析完全忽略了这些事件发生的时间，而是汇总了极其漫长（且往往变化不定）的随访期内的事件发生率。研究团队无法了解事件是在治疗早期还是晚期发生，也无法判断事件的发生率是随时间推移保持恒定、增加还是减少。即将出版的《JMP Clinical》第19期中的复发报告可以帮助研究人员轻松筛选临床试验中值得关注的安全问题。在本篇博文中，我们将使用可能患有轻度至中度阿尔茨海默病患者的数据来阐述相关方法。
使用CDISC标准时，AE或ADAE领域概括了研究中患者经历的事件，但要进行复发分析，还需要更多信息。需要为所有患者（而不仅仅是经历特定AE的患者）定义适当的随访期的开始和结束日期。此外，适当的随访日期的确定取决于待分析的AE类型（图1）。
Figure 1. Follow-up for particular adverse events图 1. 特定不良事件的后续处理
这些值得关注的事件可以细分为以下几个子类别：
- 所有事件：从签署知情同意书到患者结束研究参与期间可能发生的任何不良事件。
- 治疗期间出现的不良事件：由治疗组确定的在首次给药研究治疗期间或之后可能发生的任何不良事件。
- 治疗事件：在首次给药研究治疗期间或之后，以及在最后一次给药研究治疗期间或之时可能发生的任何不良事件。
- 治疗前事件：在首次接受研究治疗之前可能发生的任何不良事件。
- 停药事件：在最后一次研究治疗给药后可能发生的任何不良事件。
奥希杜尔·西迪基 (Ohidul Siddiqui) 在美国食品药品监督管理局 (FDA) 任职期间，曾阐述了传统不良事件 (AE) 发生率分析的局限性，以及使用平均累积函数 (MCF)的分析如何能更深入地了解患者安全。简而言之， MCF是截至特定时间点发生的累积事件的平均数量。这种非参数分析不对 MCF 的形式做任何假设，在曲线上的任何给定点，MCF 都可以解释为所有患者个体累积不良事件曲线的平均值。使用 MCF 进行复发分析已广泛应用于制造业，以评估产品随时间的失效可能性，而 JMP 复发分析平台多年来也一直被用于提供重要的见解。然而，复发分析在医疗产品开发和后续监管审查中并未得到广泛应用。这可能有以下几个原因：
- 软件功能有限。正如Siddiqui所述，MCF方法可在SAS QC软件的过程可靠性程序中使用。但就我的经验而言，参与临床试验设计和分析的统计团队很少能用到这款软件。PROC PHREG程序（用于对生存时间数据进行Cox比例风险模型分析，以及其他一些分析）可以在一些额外假设下进行复发分析（而且我认为它整合随访信息的方式极其复杂），但我通常没有看到它在实践中被使用。虽然在过去SAS主导的监管环境下，SAS QC的缺失可能是一个更大的限制，但即使有了JMP、R或Python等软件，复发分析似乎仍然没有得到常规应用。例如，FDA的标准安全输出中就没有描述复发分析。
- 数据可视化负担。或许，复发分析未能得到常规应用的原因在于，需要借助数据可视化来解读数据背后的故事。例如，纵观人类历史，是否有人曾在没有Kaplan-Meier曲线的情况下进行Kaplan-Meier分析来传达特定终点的结果？这种情况极少发生。但考虑到典型临床试验中存在大量不良事件，这无疑给统计团队带来了繁重的分析负担。此外，还需要一种简便的方法来快速审查多个复发分析，以便从众多事件中识别出最重要的信号。
- 罕见事件。虽然最棘手的不良事件往往较为罕见，因此在实践中应用复发分析未免有些过度，但某些治疗领域不良事件数量庞大，传统的不良事件分析方法却难以有效应对。此外，许多常见不良事件也需要更详尽的总结，才能更好地服务于大多数治疗领域。即使在事件罕见的情况下，分析中明确考虑事件发生的具体时间也远比简单地总结大段随访期内的发生率更有意义。
- 分析素养。或许这些方法未被充分利用，是因为统计学家和数据科学家未能充分解释为何需要进行复发分析以及如何解读分析结果。对此，我抱有很大的希望。临床医生已经能够熟练地审阅和解读Kaplan-Meier生存曲线图，而MCF曲线图与之并无太大差异。或许通过更多的培训和案例，非统计学专业人士（甚至许多统计学专业人士）也能轻松解读MCF曲线图。
JMP clinical19通过报告解决了上述许多问题。分析快速、高度可视化且交互式。此外，报告首先汇总所有不良事件，以帮助识别具有显著较大 MCF 或治疗组间差异的特定不良事件。治疗期间出现的不良事件在图 2 及后续的分析中进行了总结。CDISC 试点研究纳入了 254 名随机分配至三种治疗方案之一（高剂量沙诺美林、低剂量沙诺美林或安慰剂）的患者的数据，治疗期为 26 周；观察到 242 个不同的不良事件首选术语。
在Siddiqui的论文中，MCF的置信区间是在每个治疗组的随访结束时获得的。然而，在实际应用中，各治疗组的最大随访时间很少会完全相同。JMPclinical19采用的方法是，在每个治疗组的最大随访时间的最小值（例如，最小最大随访时间）进行分析，从而在特定的时间点上比较所有治疗方案。如图2所示，最小最大随访时间为210.6天，约合30周。
Figure 2. Recurrence report dashboard图 2. 复发报告仪表板
所有治疗期间出现的不良事件 (TEAE) 的初步汇总采用点森林图（图 3）呈现，该图常用于汇总不良事件 (AE) 的发生率分析。图中，左侧面板中的点代表最大临床获益因子 (MCF) 的估计值，右侧面板中的置信区间代表在最小最大随访时，两种剂量的沙诺美林与安慰剂之间 MCF 的治疗差异。置信区间的对照组可通过组合框进行修改。y 轴按与安慰剂的最大差异排序，其中瘙痒（对于我们这些非临床人员而言，即皮肤瘙痒）的差异最大。此处，沙诺美林高剂量组、沙诺美林低剂量组和安慰剂组的 MCF 估计值分别为 0.567、0.414 和 0.145。例如，在治疗 210.6 天的最小最大随访期内，高剂量沙诺美林组患者平均累积瘙痒事件数为 0.567。换句话说，在高剂量沙诺美林组患者开始治疗 210.6 天后，大约每 1.76 名患者中就有 1 名（1/0.567）患者发生瘙痒事件。
Figure 3. Dot-forest plot for TEAEs图 3. TEAE 的点森林图
报告中的其余图表均针对特定用户偏好的术语，从而可以根据散点森林图的内容深入分析特定事件。默认情况下，系统会显示与安慰剂组差异最大的偏好术语（此处为瘙痒），但用户可以使用“显示选项”（图 1 左侧）中的“报告筛选器”选择任何事件。
两张事件图（有时也称为游泳图）展示了试验期间瘙痒事件的发生情况（图 4）。左图汇总了按治疗组和随访时间排序的个体患者数据。气泡表示瘙痒事件的发生，气泡大小表示特定时间发生的事件数量。实际上，很少记录不良事件发生的具体时间，这意味着事件图往往只汇总了特定日期发生的事件数量。在我们的示例中，虽然有些患者似乎经历了不止一次事件，甚至有些患者在某一天经历了不止一次瘙痒事件，但大多数患者在研究期间并未发生瘙痒事件。右图将左图中的信息汇总为一条与治疗组相关的直线，该直线延伸至各组的最长随访时间（安慰剂组为 210.6 天）。这样，就可以更直接地解读治疗层面的情况。接受沙诺美林治疗的患者立即出现瘙痒症状，大多数症状发生在第 100 天之前，之后报告的症状较少。安慰剂组的大多数症状似乎发生在第 50 天至第 100 天之间。请注意，气泡代表特定患者在特定时间段内发生的症状。
Figure 4. Event plots for pruritis图 4. 瘙痒事件图
图 5 通过汇总 MCF（左图）和 MCF 之间的治疗差异（右图）的估计值和逐点 95% 置信区间，展示了更详细的统计信息。MCF 图可以帮助我们判断事件发生率是否随时间发生变化。相对笔直的 MCF 曲线表明事件发生率大致恒定。向上凹陷（类似杯子）的曲线表明事件发生率随时间增加，而向下凹陷的曲线则表明事件发生率减慢。以我们的瘙痒为例，曲线向下凹陷，表明瘙痒事件的发生率降低，尽管两个沙诺美林组的发生率在第 100 天左右之前相对恒定。由于不良事件是患者自我报告的，因此事件发生率的降低是由于瘙痒事件发生率的实际减慢（由于耐受性提高或治疗依从性降低）还是由于报告减少，还需要更多数据来确定。
Figure 5. Plots of MCF and treatment differences for MCF for pruritis图 5. 瘙痒症 MCF 和治疗差异图
右侧的MCF治疗差异图显示，大约在第25天后，两个活性治疗组的瘙痒事件发生率均高于安慰剂组（因为阴影区域不包含0）。请注意，可以使用组合框修改置信区间的对照组。
最后，图 6 所示的双森林图展示了最小最大随访时 MCF（左图）和 MCF 治疗差异（右图）的估计值及其 95% 置信区间。图中，高剂量沙诺美林 MCF 的估计值及其 95% 逐点置信区间为 0.567（0.368 至 0.765）。换言之，我们有 95% 的把握认为，210.6 天随访后平均累积瘙痒事件数在 0.368 至 0.765 之间，即每 1.3 (1/0.765) 至 2.7 (1/0.368) 名患者发生 1 例瘙痒事件。置信区间的对照组可通过组合框进行修改。
Figure 6. Dual forest plot of MCF and treatment differences for MCF for pruritis图 6. 瘙痒症 MCF 和治疗差异的双森林图
JMP clinical19能够轻松对不良事件进行更深入的分析，并生成更详尽的报告，其中不仅考虑了事件复发，还考虑了事件发生的时间。我们希望，随着更完善的患者安全分析工具的出现，能够更深入地了解新型医疗产品可能存在的风险。定期进行复发分析或许有一天能够使药品标签更具信息量，例如在接受新疗法的特定暴露时间后预期发生的平均累积事件数（表 1）。试想一下，如果能够了解接受治疗 90 天后可能发生的平均头痛次数，或者平均轻度、中度或重度事件数，那该有多好！这真是太有用了！
表 1. 根据药物暴露情况统计的事件发生次数的累积均值
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Xanomeline 高 |
Xanomeline 低 |
安慰剂 |
| 瘙痒 |
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| 30天 |
0.191 (0.078, 0.304) |
0.170 (0.041, 0.299) |
0.012 (0*, 0.036) |
| 60天 |
0.390 (0.226, 0.554) |
0.319 (0.161, 0.476) |
0.024 (0*, 0.058) |
| 90天 |
0.439 (0.266, 0.612) |
0.380 (0.213, 0.547) |
0.104 (0.018, 0.190) |
| 120天 |
0.537 (0.343, 0.731) |
0.414 (0.244, 0.584) |
0.145 (0.043, 0.247) |
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| 红斑 |
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| … |
… |
… |
… |
表 1. 根据药物暴露情况统计的事件发生次数的累积均值
注：数值为累积均值和 95% 置信区间。
* 由于累计值不能为负数，因此负下限显示为 0。
