이상반응(AE) 분석의 대부분은 환자 수준에서 이상반응 발생 여부를 기준으로 합니다. 예를 들어, 환자가 한 번 이상 두통을 경험한 경우, 이상반응이 발생한 것으로 간주하여 "성공"(= 1)으로 처리합니다. 두통을 경험하지 않은 환자는 실패(= 0)로 처리합니다. 기존의 안전성 요약에서는 각 치료군별로 한 번 이상 두통을 경험한 환자 수를 집계하고, 두통을 경험한 환자의 비율(또는 오즈비 또는 위험비)을 치료군 간에 비교합니다.
하지만 이 분석에는 중요한 한계점이 있습니다. 첫째, 한 번의 사건을 경험한 환자와 여러 번의 사건을 경험한 환자를 동일한 가중치로 처리하며, 환자가 경험한 사건의 횟수에 따른 차이를 고려하지 않습니다(사건이 전혀 발생하지 않은 환자는 제외). 둘째, 이러한 사건이 발생하는 시점은 분석에서 완전히 무시되고, 발생률은 매우 길고(종종 변동이 심한) 추적 관찰 기간에 걸쳐 요약됩니다. 연구팀은 사건이 치료 초기에 발생하는지 후기에 발생하는지, 또는 사건 발생률이 시간에 따라 일정하게 유지되는지, 증가하는지, 감소하는지에 대한 정보를 얻을 수 없습니다. 곧 발행될 JMP 임상 19 의 재발 보고서를 통해 임상 시험에서 주목할 만한 안전성 문제를 쉽게 선별할 수 있습니다. 이 블로그 게시물에서는 경증에서 중등도 알츠하이머병이 의심되는 환자의 데이터를 사용하여 방법론을 설명합니다.
CDISC 표준을 사용할 때, AE 또는 ADAE 영역은 연구에 참여한 환자들이 경험한 이상반응을 요약하지만, 재발 분석을 수행하려면 더 많은 정보가 필요합니다. 적절한 추적 관찰 기간의 시작일과 종료일을 모든 환자에 대해 정의해야 하며, 특정 이상반응을 경험한 환자에만 국한해서는 안 됩니다. 또한, 적절한 추적 관찰 기간의 산출은 분석 대상 이상반응의 유형에 따라 달라집니다(그림 1).
Figure 1. Follow-up for particular adverse events그림 1. 특정 이상반응에 대한 추적 관찰
관심 대상 이벤트는 다음과 같은 하위 그룹으로 분류할 수 있습니다.
- 모든 이상반응: 환자가 연구 참여 동의서에 서명한 시점부터 연구 참여가 종료될 때까지 연구 기간 동안 발생할 수 있는 모든 이상반응.
- 치료 중 발생한 이상반응: 치료군에 따라 연구 치료제의 첫 투여 후 발생할 수 있는 모든 이상반응.
- 치료 중 이상반응: 연구 치료제의 첫 투여 후 또는 투여 직전, 그리고 마지막 투여 전 또는 투여 시점에 발생할 수 있는 모든 이상반응.
- 치료 전 이상반응: 연구 치료제의 첫 투여 전에 발생할 수 있는 모든 이상반응.
- 치료 중단 후 이상반응: 연구 치료의 마지막 투여 후 발생할 수 있는 모든 이상반응.
미국 식품의약국(FDA) 재직 당시 오히둘 시디퀴는 이상반응(AE)에 대한 기존 발생률 분석의 한계와 평균 누적 함수(MCF)를 이용한 분석이 환자 안전에 대한 더 깊은 통찰력을 제공할 수 있음을 설명했습니다. 간단히 말해, MCF 는 특정 시점까지 발생한 누적 이상반응의 평균 개수입니다. 이 비모수적 분석은 MCF의 형태에 대한 가정을 하지 않으며, 곡선상의 어느 지점에서든 MCF는 모든 환자의 개별 누적 이상반응 곡선의 평균으로 해석될 수 있습니다. MCF를 이용한 재발 분석은 제조 분야에서 제품 실패 가능성을 시간에 따라 평가하는 데 널리 사용되어 왔으며, JMP 재발 분석 플랫폼은 수년간 중요한 통찰력을 제공해 왔습니다. 그러나 재발 분석은 의약품 개발 및 후속 규제 검토 과정에서 쉽게 활용되지 않았습니다. 여기에는 몇 가지 이유가 있을 수 있습니다.
- 제한적인 소프트웨어. 시디퀴가 설명한 것처럼, MCF 방법론은 SAS QC 소프트웨어의 일부인 프로세스 신뢰성 에서 사용할 수 있습니다. 제 경험상, 이 소프트웨어는 임상시험 설계 및 분석에 참여하는 통계팀에서 거의 사용되지 않았습니다. 시간 경과에 따른 사건 발생 데이터에 대한 Cox 비례 위험 모델을 수행하는 프로시저인 PROC PHREG는 몇 가지 추가적인 가정을 통해 재발 분석을 수행할 수 있지만(그리고 추적 관찰 정보를 통합하는 매우 어려운 방법을 사용해야 하지만), 실제로 사용되는 경우는 거의 보지 못했습니다. 과거 SAS가 지배적인 규제 환경에서는 SAS QC의 부족이 더 큰 제약이었을 수 있지만, JMP, R 또는 Python을 사용할 수 있음에도 불구하고 재발 분석은 여전히 정기적으로 수행되지 않는 것 같습니다. 예를 들어, FDA 표준 안전성 보고서 에는 재발 분석에 대한 설명이 없습니다.
- 데이터 시각화 부담. 재발 분석이 정기적으로 적용되지 않는 이유는 아마도 데이터에 담긴 이야기를 전달하는 데 필요한 데이터 시각화 때문일 것입니다. 예를 들어, 인류 역사상 특정 결과 변수에 대한 결과를 전달하기 위해 Kaplan-Meier 곡선 없이 Kaplan-Meier 분석만 제시한 사례가 있을까요? 거의 없을 것입니다. 하지만 일반적인 임상 시험에서 발생하는 이상반응의 수가 매우 많다는 점을 고려하면, 이는 통계팀에게 상당한 분석 부담을 안겨줍니다. 더욱이, 수많은 사건 중에서 가장 중요한 신호를 식별하기 위해 여러 재발 분석 결과를 신속하게 검토할 수 있는 간편한 방법이 필요합니다.
- 드문 이상반응. 가장 문제가 되는 이상반응은 드물게 발생하기 때문에 재발 분석을 실제 임상에 적용하는 것은 다소 과도할 수 있다는 점은 사실이지만, 이상반응이 매우 빈번하게 발생하는 일부 치료 영역에서는 기존의 이상반응 분석 방식이 오히려 역효과를 초래할 수 있습니다. 또한, 대부분의 치료 영역에서 흔히 발생하는 이상반응에 대해서도 보다 유익한 요약 정보가 필요합니다. 이상반응이 드물게 발생하는 경우에도, 분석에서 해당 이상반응의 발생 시점을 명확히 고려하는 것이 단순히 장기간의 추적 관찰 기간 동안의 발생률을 요약하는 것보다 훨씬 더 유익합니다.
- 분석 능력 부족. 아마도 통계학자와 데이터 과학자들이 재발 분석이 왜 필요한지, 그리고 그 결과를 어떻게 해석해야 하는지 제대로 설명하지 못했기 때문에 이러한 방법들이 활용되지 못하고 있는 것일지도 모릅니다. 하지만 저는 이 부분에 대해 매우 낙관적입니다. 임상의들은 Kaplan-Meier 곡선을 검토하고 해석하는 데 매우 익숙해져 있으며, MCF 곡선도 이와 크게 다르지 않습니다. 추가적인 교육과 예시를 통해 통계학자가 아닌 사람들(그리고 심지어 많은 통계학자들까지도)이 MCF 곡선을 해석하는 데 익숙해질 수 있을 것입니다.
JMP Clinic 19는 위에서 언급한 여러 문제를 해결합니다. 보고서 . 분석은 빠르고 시각적이며 상호작용적입니다. 또한, 보고서는 모든 이상반응에 대한 요약을 제공하여 MCF가 현저히 크거나 치료군 간에 차이가 있는 특정 이상반응을 식별하는 데 도움을 줍니다. 치료에서 발생한 이상반응은 그림 2 및 그 이후에 설명된 분석에 요약되어 있습니다. CDISC 파일럿 연구에는 26주 치료 기간 동안 세 가지 치료법(자노멜린 고용량, 저용량 또는 위약) 중 하나에 무작위 배정된 254명의 환자 데이터가 포함되어 있으며, 242개의 서로 다른 이상반응 선호 용어가 관찰되었습니다.
시디퀴 논문에서는 MCF에 대한 신뢰구간을 각 치료군의 추적 관찰 종료 시점에서 구했습니다. 그러나 실제로는 치료군별 최대 추적 관찰 기간이 동일한 경우는 드뭅니다. JMP Clinic 19에서는 각 치료군의 최대 추적 관찰 기간 중 최소값(예: 미니맥스)을 기준으로 분석하여 특정 시점에서 모든 치료법을 비교하는 방식을 채택했습니다. 그림 2에서 미니맥스 추적 관찰 기간은 210.6일이며, 이는 대략 30주에 해당합니다.
Figure 2. Recurrence report dashboard그림 2. 재발 보고서 대시보드
모든 치료 관련 이상반응(TEAE)의 초기 요약은 이상반응 발생률 분석을 요약하는 데 일반적으로 사용되는 도트 포레스트 플롯(그림 3)을 사용하여 제시됩니다. 왼쪽 패널의 점들은 최대 차이(MCF) 추정치를 나타내고, 오른쪽 패널의 신뢰구간은 최소 최대 추적 관찰 기간 동안 자노멜린 두 용량과 위약 간의 MCF 차이를 나타냅니다. 콤보 상자를 사용하여 신뢰구간의 대조군을 수정할 수 있습니다. y축은 위약과의 최대 차이를 기준으로 정렬되어 있으며, 가려움증(비임상적으로는 가려움)이 가장 큰 차이를 보입니다. 여기서 자노멜린 고용량, 자노멜린 저용량, 위약의 MCF 추정치는 각각 0.567, 0.414, 0.145입니다. 예를 들어, 최소 추적 관찰 기간인 210.6일 동안 고용량 자노멜린 투여군에서 환자들이 경험한 누적 가려움증 발생 횟수는 평균 0.567회였습니다. 즉, 고용량 자노멜린 투여군에서는 치료 시작 후 210.6일 시점에서 약 1.76명 중 1명(1/0.567)이 가려움증을 경험했습니다.
Figure 3. Dot-forest plot for TEAEs그림 3. TEAE에 대한 도트 포레스트 플롯
보고서의 나머지 그래프는 사용자가 선호하는 개별 용어에 대한 것으로, 도트 포레스트 그래프의 내용을 기반으로 특정 사건을 심층적으로 분석할 수 있습니다. 기본적으로 위약과의 차이가 가장 큰 선호 용어(여기서는 가려움증)가 표시되지만, 사용자는 표시 옵션(그림 1 왼쪽)의 보고서 필터를 사용하여 원하는 사건을 선택할 수 있습니다.
이벤트 플롯(일명 스위머 플롯) 두 개를 사용하여 임상시험 기간 동안 발생한 가려움증 사건을 시각적으로 보여줍니다(그림 4). 왼쪽 플롯은 치료군과 추적 관찰 기간별로 분류된 개별 환자들의 결과를 요약하여 보여줍니다. 버블은 가려움증 사건의 발생 여부를 나타내며, 버블 크기는 특정 시점에 발생한 사건의 수를 나타냅니다. 실제로 이상반응이 발생하는 시간대는 기록되는 경우가 드물기 때문에 이벤트 플롯은 특정 날짜에 발생한 사건의 수를 요약하는 경향이 있습니다. 본 예시에서는 일부 환자가 하루에 두 번 이상 가려움증을 경험한 것처럼 보이지만, 대부분의 환자는 연구 기간 동안 가려움증을 경험하지 않았습니다. 오른쪽 플롯은 왼쪽 플롯의 정보를 각 치료군의 최대 추적 관찰 기간(위약군의 경우 210.6일)까지 그려진 단일 치료군별 선으로 요약합니다. 이 선에서는 치료군 수준에서 어떤 변화가 발생하는지 더 쉽게 해석할 수 있습니다. 자노멜린 투여군 환자들은 투여 직후부터 가려움증을 경험했으며, 대부분의 사례는 100일째까지 보고되었고 그 이후에는 보고된 사례가 적었습니다. 위약 투여군에서는 대부분의 가려움증 사례가 50일에서 100일 사이에 발생한 것으로 보입니다. 점은 특정 환자에게 특정 시점에 발생한 가려움증 사례를 나타냅니다.
Figure 4. Event plots for pruritis그림 4. 가려움증에 대한 이벤트 플롯
그림 5는 MCF(왼쪽 그래프)와 MCF 간의 치료 차이(오른쪽 그래프)에 대한 추정치와 점별 95% 신뢰구간을 요약하여 보다 자세한 통계적 정보를 보여줍니다. MCF 그래프를 통해 시간에 따른 사건 발생률의 변화를 파악할 수 있습니다. 비교적 직선에 가까운 MCF는 사건 발생률이 거의 일정함을 의미합니다. 위로 오목한 곡선(컵 모양)은 사건 발생률이 시간에 따라 증가함을 나타내고, 아래로 오목한 곡선은 사건 발생률이 감소함을 나타냅니다. 가려움증 사례에서 곡선은 아래로 오목한 형태를 보이므로 가려움증 발생률이 감소함을 의미하지만, 두 자노멜린 투여군은 100일경까지 비교적 일정한 발생률을 보였습니다. 이상반응은 자가 보고되므로 이러한 발생률 감소가 실제로 가려움증 발생률의 감소(내약성 개선 또는 치료 순응도 저하로 인한) 때문인지, 아니면 보고 감소 때문인지는 추가 데이터가 필요합니다.
Figure 5. Plots of MCF and treatment differences for MCF for pruritis그림 5. 가려움증에 대한 MCF와 MCF에 대한 치료 효과 차이 그래프
MCF(오른쪽)에서 치료 효과 차이를 나타낸 그래프는 약 25일 후 두 활성 치료군 모두 위약군에 비해 가려움증 발생률이 더 높았음을 보여줍니다(음영 영역이 0을 제외하므로). 콤보 상자를 사용하여 신뢰 구간의 대조군을 수정할 수 있습니다.
마지막으로, 그림 6에 제시된 이중 포레스트 플롯은 최소 최대 추적 관찰 기간 동안의 MCF(왼쪽) 및 MCF의 치료 차이(오른쪽)에 대한 추정치와 95% 신뢰 구간을 보여줍니다. 여기서 자노멜린 고용량 MCF에 대한 추정치와 95% 점별 신뢰 구간은 0.567(0.368~0.765)입니다. 즉, 210.6일의 추적 관찰 후 누적 가려움증 발생 건수가 평균 0.368~0.765건 사이, 또는 환자 1.3명당 1건(1/0.765)에서 2.7명당 1건의 가려움증 발생이 발생할 확률이 95%라는 것을 의미합니다. 신뢰 구간에 대한 대조군은 콤보 상자를 사용하여 수정할 수 있습니다.
Figure 6. Dual forest plot of MCF and treatment differences for MCF for pruritis그림 6. 가려움증에 대한 MCF와 치료 효과 차이의 이중 포레스트 플롯
JMP Clinical 19는 이상 반응의 재발 및 발생 시점을 고려하여 이상반응에 대한 보다 유익한 분석을 쉽게 수행할 수 있도록 지원합니다. 환자 안전을 분석하는 더 나은 도구가 제공됨에 따라 새로운 의약품이 내재할 수 있는 위험에 대한 더 깊은 통찰력을 얻을 수 있기를 기대합니다. 재발 분석을 정기적으로 사용하면 특정 치료 노출 시간 후 예상되는 누적 이상반응의 평균 횟수를 제시하여 더욱 유익한 의약품 정보를 제공할 수 있을 것입니다(표 1). 90일간의 치료 노출 후 발생할 가능성이 있는 평균 두통 횟수 또는 경증, 중등도, 중증 이상반응의 평균 횟수를 이해할 수 있다고 상상해 보십시오. 정말 유용해 보입니다!
표 1. 약물 노출에 따른 발생 건수의 누적 평균
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자노멜린 하이 |
자노멜린 로우 |
플라시보 |
| 가려움증 |
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| 30일 |
0.191 (0.078, 0.304) |
0.170 (0.041, 0.299) |
0.012 (0*, 0.036) |
| 60일 |
0.390 (0.226, 0.554) |
0.319 (0.161, 0.476) |
0.024 (0*, 0.058) |
| 90일 |
0.439 (0.266, 0.612) |
0.380 (0.213, 0.547) |
0.104 (0.018, 0.190) |
| 120일 |
0.537 (0.343, 0.731) |
0.414 (0.244, 0.584) |
0.145 (0.043, 0.247) |
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| 홍진 |
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표 1. 약물 노출에 따른 발생 건수의 누적 평균
참고: 값은 누적 평균 및 95% 신뢰 구간입니다.
* 누적 평균은 음수가 될 수 없으므로 음수 하한값은 0으로 표시됩니다.
