有害事象（AE）の解析のほとんどは、患者レベルでの事象の有無に基づいています。例えば、患者が1回以上の頭痛を経験した場合、事象が発生したことから「成功」（= 1）とみなされます。頭痛を経験しなかった患者は失敗（= 0）とみなされます。従来の安全性の要約では、1回以上の頭痛を経験した患者数を各治療群ごとに集計し、頭痛を経験した被験者の割合（またはオッズ比もしくはリスク比）を治療群間で比較します。
しかし、この分析には重要な限界があります。まず、イベントを1回経験した患者と複数回経験した患者は、イベントの数に関係なく（イベントを経験しなかった患者を除いて）、同じ重み付けがされています。次に、これらのイベントが発生するタイミングは分析で完全に無視され、発生率は非常に長い（そしてしばしば変動する）追跡期間にわたって要約されています。研究チームは、イベントが治療の早期に発生するのか後期に発生するのか、あるいはイベントの発生が時間の経過とともに一定、増加、または減少するのかを知ることができません。近日公開予定のJMP Clinical 19の再発レポートでは、臨床試験で注目すべき安全性の懸念を簡単にスクリーニングできます。このブログ記事では、軽度から中等度のアルツハイマー病の可能性が高い患者のデータを使用して方法論を説明します。
CDISC基準を使用する場合、AEまたはADAEドメインは研究に参加した患者が経験した事象を要約するものですが、再発分析を行うにはさらに情報が必要です。適切な追跡期間の開始日と終了日は、特定のAEを経験した患者だけでなく、すべての患者について定義する必要があります。さらに、適切な追跡期間の日付の導出は、分析対象となるAEの種類によって異なります（図1）。
Figure 1. Follow-up for particular adverse events図1. 特定の有害事象に対するフォローアップ
注目すべき事象は、以下のサブグループに分類できます。
- すべての事象：インフォームドコンセントに署名してから患者が治験への参加を終了するまでの間に発生する可能性のあるすべての有害事象。
- 治療中に発生した事象：治療群によって決定された、治験薬の初回投与時または投与後に発生する可能性のあるすべての有害事象。
- 治療中の事象：治験薬の初回投与時または投与後、および治験薬の最終投与前または投与時に発生する可能性のあるすべての有害事象。
- 治療前事象：治験薬の初回投与前に発生する可能性のある有害事象。
- 治療中止後の事象：治験薬の最終投与後に発生する可能性のあるあらゆる有害事象。
米国食品医薬品局（FDA）在職中、オヒドゥル・シディキ氏は、有害事象（AE）の従来の発生率分析の限界と、 平均累積関数（MCF）を用いた分析が患者の安全性をより深く理解する上でいかに役立つかについて説明しました。簡単に言うと、 MCFは特定の時点までに発生した累積事象の平均数です。このノンパラメトリック分析はMCFの形状について何の仮定も置かず、曲線上の任意の点において、MCFはすべての患者の個々の累積AE曲線の平均として解釈できます。MCFを用いた再発分析は、製造業において製品の経時的な不具合の可能性を評価するために広く用いられており、JMP 再発分析プラットフォームは長年にわたり重要な知見を提供するために使用されてきました。しかし、再発分析は医療製品の開発とその後の規制当局による審査において容易に実施されてきませんでした。これにはいくつかの理由が考えられます。
- ソフトウェアが限られている。Siddiquiが説明するように、MCF 手法は SAS QC ソフトウェアの一部であるプロセスの信頼性で利用できる。私の経験では、このソフトウェアは臨床試験の設計と分析に関与する統計チームにはほとんど利用されていなかった。PROC PHREG は、イベント発生までの時間データに対して Cox 比例ハザードモデルを実行する手順であり、いくつかの追加の仮定 (および、私が思うに追跡調査情報を組み込む非常に困難な方法) で再発分析を実行する機能があるが、私は一般的に、実際に使用されているのを見たことがない。SAS QC の欠如は、過去の SAS が支配的な規制環境ではより大きな制約であったかもしれないが、JMP、R、または Python が利用可能になった今でも、再発分析は定期的に実行されていないようだ。たとえば、再発分析は FDA 標準安全性出力には記載されていない。
- データ可視化の負担。再発分析が定期的に適用されないのは、データの背景にあるストーリーを伝えるために必要なデータ可視化が原因かもしれません。例えば、人類の歴史上、特定のエンドポイントの結果を伝えるために、カプラン・マイヤー曲線を伴わずにカプラン・マイヤー分析を行った人がいるでしょうか？まずあり得ないでしょう。しかし、典型的な臨床試験では多数の有害事象が発生するため、これは統計チームにとって非常に煩雑な分析負担となります。さらに、多数の事象の中から最も重要なシグナルを迅速に特定するために、複数の再発分析を簡単に確認できる方法が必要です。
- まれな事象。確かに、最も問題となる有害事象はまれな場合が多く、再発分析を実務に適用するのはやや過剰であると言えますが、有害事象が大量に発生する治療領域もあり、従来の有害事象分析手法では極めて不利な状況が生じます。さらに、多くの治療領域において、より詳細な要約が役立つ、頻繁に発生する有害事象も数多く存在します。事象がまれな場合でも、分析において事象の発生時期を明確に考慮することは、単に長期間の追跡調査における発生率を要約するよりもはるかに有益です。
- 分析リテラシー。おそらく、これらの手法が活用されていないのは、統計学者やデータサイエンティストが、再発分析が必要な理由や、得られた結果をどのように解釈すべきかを十分に説明してこなかったためでしょう。しかし、この点については私は非常に期待しています。臨床医はカプラン・マイヤー曲線のレビューと解釈に非常に慣れてきており、MCF曲線もそれほど大きくは変わりません。追加のトレーニングと事例があれば、統計学者以外の人々（そして多くの統計学者でさえも）がMCF曲線の解釈に慣れるようになるかもしれません。
JMP臨床19は、レポートで上記の多くの問題を解決します。分析は迅速で、視覚的に優れ、インタラクティブです。さらに、レポートは、すべての AE の概要から始まり、特に大きな MCF または治療群間の差異がある特定の AE を特定するのに役立ちます。治療中に発生した有害事象は、図 2 以降で説明されている分析で要約されます。CDISC パイロット研究には、26 週間の治療期間に 3 つの治療 (ザノメリン高用量、低用量、またはプラセボ) のいずれかにランダム化された 254 人の患者のデータが含まれており、242 種類の AE 優先用語が観察されました。
Siddiqui の論文では、MCF の信頼区間は各治療群の追跡期間終了時に取得されました。実際には、治療群の最大追跡期間が同一になることはまれです。JMP臨床 19では、各治療群の最大追跡期間の最小値 (例えば、ミニマックス) で治療群を分析するアプローチを採用し、特定の時点ですべての治療を比較します。図 2 では、ミニマックス追跡期間は 210.6 日であり、これは約 30 週間に相当します。
Figure 2. Recurrence report dashboard図2. 再発レポートダッシュボード
すべてのTEAEの初期サマリーは、AE間の発生率分析を要約するためによく使用されるドットフォレストプロット（図3）を使用して表示されます。ここでは、左パネルのドットはMCFの推定値を表し、右パネルの信頼区間は、ミニマックスフォローアップでの2つの用量のキサノメリンとプラセボ間のMCFの治療差を表します。信頼区間のコントロールグループは、コンボボックスを使用して変更できます。y軸は、プラセボとの最大差でソートされており、掻痒（臨床に詳しくない人にとってはかゆみ）が最大の差を示しています。ここでは、MCFの推定値は、キサノメリン高用量、キサノメリン低用量、およびプラセボでそれぞれ0.567、0.414、および0.145です。例えば、治療開始から210.6日後の最小追跡期間において、ザノメリン高用量投与群の患者が経験した掻痒症の累積発生件数の平均は0.567でした。言い換えれば、ザノメリン高用量投与群の患者では、治療開始から210.6日後に、およそ1.76人に1人（1/0.567）の割合で掻痒症が発生したことになります。
Figure 3. Dot-forest plot for TEAEs図3. TEAEのドットフォレストプロット
レポート内の残りのプロットは、個々の優先用語に特化したものであり、ドットフォレストプロットの内容に基づいて特定のイベントを詳細に分析できます。デフォルトでは、プラセボとの差が最大となる優先用語（ここでは掻痒）が表示されますが、ユーザーは表示オプション（図1の左側）のレポートフィルターを使用して任意のイベントを選択できます。
試験期間中の掻痒イベントの発生状況は、スイマープロットとも呼ばれるイベントプロットのペアで示されています（図4）。左側のプロットは、治療群と追跡期間の長さ別に個々の患者をまとめたものです。バブルは掻痒イベントの発生を示し、バブルの大きさは特定の時点で発生しているイベントの数を示しています。実際には、有害事象が発生する時間帯はほとんど記録されないため、イベントプロットは特定の日に発生したイベントの数をまとめる傾向があります。この例では、一部の患者は複数のイベントを経験し、中には特定の日に複数の掻痒イベントを経験した患者もいますが、ほとんどの患者は試験期間中に掻痒イベントを経験していません。右側のプロットは、左側のプロットの情報を、各群の最大追跡期間（プラセボの場合は210.6日）まで引かれた単一の治療固有の線に集約したものです。ここでは、治療レベルで何が起こっているのかを解釈するのがより簡単です。ザノメリン投与群の患者は、投与直後から掻痒感を経験し、ほとんどの症状は100日目までに報告され、それ以降は報告された症状は限られていました。プラセボ投与群では、ほとんどの症状が50日目から100日目の間に発生したようです。なお、図中の丸印は、特定の患者において特定の期間に発生した症状を表しています。
Figure 4. Event plots for pruritis図4. かゆみのイベントプロット
図 5 は、MCF (左のグラフ) と MCF 間の治療差 (右のグラフ) の推定値とポイントごとの 95% 信頼区間をまとめることで、より詳細な統計情報を示しています。MCF のグラフは、時間の経過とともにイベントの発生率に変化があるかどうかを解釈するのに役立ちます。比較的直線的な MCF は、イベントがほぼ一定の速度で発生していることを意味します。上に凸の曲線 (カップのような形) は、時間の経過とともにイベントの発生率が増加していることを意味し、下に凸の曲線は、イベントの発生率が遅くなっていることを示唆しています。かゆみの例では、曲線は下に凸であり、かゆみイベントの発生率が減少していることを意味しますが、2 つのキサノメリン群では、100 日頃までは比較的一定の発生率でした。AE は自己申告であるため、このイベント発生率の減少が、かゆみイベントの発生率の実際の低下 (耐性の向上または治療遵守率の低下による) によるものか、報告の減少によるものかを判断するには、追加のデータが必要です。
Figure 5. Plots of MCF and treatment differences for MCF for pruritis図5. 掻痒に対するMCFと治療効果の差のプロット
MCFにおける治療効果の差を示すグラフ（右）は、約25日目以降、両方の有効治療群においてプラセボ群と比較してかゆみの発生率が増加していることを示しています（網掛け部分に0が含まれていないため）。なお、信頼区間の対照群はコンボボックスを使用して変更できます。
最後に、図 6 に示すデュアルフォレストプロットは、ミニマックス追跡調査における MCF (左) および MCF の治療差 (右) の推定値と 95% 信頼区間のスナップショットを示しています。ここで、キサノメリン高用量 MCF の推定値と 95% ポイントワイズ信頼区間は 0.567 (0.368 および 0.765) です。言い換えれば、追跡調査 210.6 日後の累積掻痒イベントの平均数は 0.368 ～ 0.765 イベントの間、つまり 1.3 (1/0.765) ～ 2.7 (1/0.368) 人の患者につき 1 つの掻痒イベントであると 95% 確信しています。信頼区間のコントロールグループは、コンボボックスを使用して変更できます。
Figure 6. Dual forest plot of MCF and treatment differences for MCF for pruritis図6. MCFと掻痒に対するMCF治療の差を示すデュアルフォレストプロット
JMP臨床19では、イベントの再発や発生時期も考慮に入れ、イベント報告機能を使って有害事象（AE）のより詳細な分析を容易に行うことができます。患者の安全性を分析するためのより優れたツールが利用できるようになれば、新しい医薬品が抱えるリスクについてより深い洞察を得られることが期待されます。再発分析を定期的に行うことで、将来的には、新しい治療法への特定の曝露期間後に発生すると予想される累積イベントの平均数を示す、より情報量の多い薬剤ラベルを作成できるようになるかもしれません（表1）。治療開始後90日後に発生する可能性のある頭痛の平均数、あるいは軽度、中等度、重度のイベントの平均数を理解できることを想像してみてください。これは非常に有用に思えます。
表1. 薬剤曝露量に応じたイベント発生数の累積平均値
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ザノメリン高 |
ザノメリン低 |
プラセボ |
| かゆみ |
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| 30日間 |
0.191 (0.078, 0.304) |
0.170 (0.041, 0.299) |
0.012 (0*, 0.036) |
| 60日間 |
0.390 (0.226, 0.554) |
0.319 (0.161, 0.476) |
0.024 (0*, 0.058) |
| 90日間 |
0.439 (0.266, 0.612) |
0.380 (0.213, 0.547) |
0.104 (0.018, 0.190) |
| 120日間 |
0.537 (0.343, 0.731) |
0.414 (0.244, 0.584) |
0.145 (0.043, 0.247) |
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| 紅斑 |
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| … |
… |
… |
… |
表1. 薬剤曝露量に応じたイベント発生数の累積平均値
注：数値は累積平均値と95％信頼区間です。
* 累積平均は負の値にならないため、負の下限値は0として表示されます。
