La maggior parte delle analisi degli eventi avversi (AE) si basa sulla presenza o assenza di eventi a livello del singolo paziente. Ad esempio, se un paziente manifesta uno o più mal di testa, viene considerato un "successo" in quanto l'evento si è verificato (= 1). I pazienti che non manifestano mal di testa sono considerati fallimenti (= 0). Nei riepiloghi tradizionali sulla sicurezza, il numero di pazienti che manifestano uno o più mal di testa viene tabulato per ciascun braccio di trattamento e la proporzione (o odds ratio o rapporto di rischio) dei soggetti che manifestano mal di testa viene confrontata tra i bracci di trattamento.
Tuttavia, questa analisi presenta importanti limitazioni. In primo luogo, i pazienti che manifestano un singolo evento rispetto a quelli che ne manifestano molti vengono ponderati allo stesso modo, senza alcuna distinzione in base al numero di eventi che un paziente può sperimentare (ad eccezione dei pazienti che non manifestano alcun evento). In secondo luogo, la tempistica con cui si verificano questi eventi viene completamente ignorata nell'analisi, con l'incidenza riassunta su periodi di follow-up estremamente lunghi (e spesso variabili). I team di ricerca non hanno modo di sapere se gli eventi si verificano precocemente nel trattamento rispetto a tardivamente, o se la frequenza degli eventi è costante, in aumento o in diminuzione nel tempo. Il Rapporto sulle recidive nel prossimo numero di JMP Clinical 19 semplifica lo screening di uno studio clinico per individuare problemi di sicurezza rilevanti. In questo post del blog, illustriamo le metodologie utilizzando i dati di pazienti con probabile malattia di Alzheimer da lieve a moderata.
Quando si utilizzano gli standard CDISC, i domini AE o ADAE riassumono gli eventi che si sono verificati nei pazienti durante lo studio, ma sono necessarie ulteriori informazioni per eseguire un'analisi di recidiva. Le date che rappresentano l'inizio e la fine di un periodo di follow-up appropriato devono essere definite per tutti i pazienti, non solo per quelli che hanno manifestato un particolare evento avverso. Inoltre, la determinazione delle date di follow-up appropriate dipenderà dai tipi di eventi avversi di interesse per l'analisi (Figura 1).
Figure 1. Follow-up for particular adverse eventsFigura 1. Monitoraggio di specifici eventi avversi.
Gli eventi di interesse possono essere suddivisi nei seguenti sottogruppi:
- Tutti gli eventi: qualsiasi evento avverso che possa verificarsi durante lo studio, dalla firma del consenso informato fino alla fine della partecipazione del paziente allo studio.
- Eventi avversi emergenti dal trattamento: qualsiasi evento avverso che possa verificarsi durante o dopo la prima dose della terapia in studio, determinato dal braccio di trattamento.
- Eventi correlati al trattamento: qualsiasi evento avverso che possa verificarsi durante o dopo la prima dose della terapia in studio e prima o in concomitanza con l'ultima dose della terapia in studio.
- Eventi pre-trattamento: qualsiasi evento avverso che possa verificarsi prima della prima dose della terapia in studio.
- Eventi fuori trattamento: qualsiasi evento avverso che possa verificarsi dopo l'ultima dose della terapia in studio.
Durante il suo periodo alla Food and Drug Administration statunitense, Ohidul Siddiqui ha descritto i limiti delle tradizionali analisi di incidenza degli eventi avversi (AE) e come un'analisi che utilizza la funzione cumulativa media (MCF) possa fornire una maggiore comprensione della sicurezza del paziente. In breve, la MCF è il numero medio di eventi cumulativi che si verificano fino a un determinato momento. Questa analisi non parametrica non fa alcuna ipotesi sulla forma della MCF e, in qualsiasi punto lungo la curva, la MCF può essere interpretata come la media delle curve individuali di eventi avversi cumulativi di tutti i pazienti. Le analisi di ricorrenza che utilizzano la MCF sono state ampiamente utilizzate nelle applicazioni di produzione per valutare la probabilità di guasti del prodotto nel tempo e la piattaforma JMP Analisi della ricorrenza è stata utilizzata per molti anni per fornire importanti informazioni. Tuttavia, le analisi di ricorrenza non sono state facilmente condotte nello sviluppo di dispositivi medici e nella successiva revisione regolatoria. Ciò può essere dovuto a diversi motivi:
- Software limitato. Come descritto da Siddiqui, le metodologie MCF sono disponibili in AFFIDABILITÀ DEL PROCESSO , che fa parte del software SAS QC. Nella mia esperienza, questo software era raramente disponibile per i team statistici coinvolti nella progettazione e nell'analisi degli studi clinici. PROC PHREG, una procedura per eseguire i modelli di rischio proporzionale di Cox per dati di tempo all'evento (tra gli altri), ha la capacità di eseguire analisi di recidiva con alcune ipotesi aggiuntive (e con quello che ritengo un modo estremamente complesso per incorporare le informazioni di follow-up), ma in genere non ne ho visto l'utilizzo nella pratica. Sebbene la mancanza di SAS QC possa essere stata una limitazione maggiore nel contesto normativo dominato da SAS in passato, le analisi di recidiva non sembrano ancora essere eseguite regolarmente, nemmeno con la disponibilità di JMP, R o Python. Ad esempio, le analisi di recidiva non sono descritte negli output di sicurezza standard della FDA.
- L'onere della visualizzazione dei dati. Forse la scarsa applicazione dell'analisi di recidiva è dovuta alla necessità di visualizzazioni dei dati per comunicare il significato che si cela dietro i dati stessi. Ad esempio, qualcuno nella storia dell'umanità ha mai condotto un'analisi di Kaplan-Meier senza la relativa curva di Kaplan-Meier per illustrare i risultati di un particolare endpoint? È altamente improbabile. Tuttavia, dato l'elevato numero di eventi avversi presenti in una tipica sperimentazione clinica, questo rappresenta un onere analitico molto gravoso per il team statistico. Inoltre, è necessario un metodo semplice per esaminare rapidamente più analisi di recidiva al fine di identificare i segnali più importanti tra la moltitudine di eventi.
- Eventi rari. Sebbene sia vero che gli eventi avversi più problematici tendano ad essere rari, rendendo l'analisi delle recidive eccessiva nella pratica, esistono alcune aree terapeutiche con un'elevata incidenza di eventi avversi per le quali gli approcci tradizionali all'analisi degli eventi avversi risultano estremamente inadeguati. Inoltre, esistono molti eventi avversi comuni che trarrebbero beneficio da riepiloghi più informativi nella maggior parte delle aree terapeutiche. Anche in situazioni in cui gli eventi sono rari, considerare la tempistica specifica di tali eventi in un'analisi è molto più informativo che limitarsi a riassumere l'incidenza per lunghi periodi di follow-up.
- Alfabetizzazione analitica. Forse questi metodi non vengono utilizzati perché gli statistici e gli esperti di dati non sono stati in grado di spiegare adeguatamente la necessità delle analisi di ricorrenza e l'interpretazione dei risultati ottenuti. Su questo punto, nutro grandi speranze. I medici hanno acquisito una notevole dimestichezza con la revisione e l'interpretazione dei grafici di Kaplan-Meier, e i grafici MCF non sono poi così diversi. Forse, con una formazione e degli esempi aggiuntivi, anche i non statistici (e persino molti statistici) si sentiranno a proprio agio nell'interpretare i grafici MCF.
JMP Clinico 19 risolve molti dei problemi sopra menzionati con Rapporto di recidiva . L'analisi è rapida, altamente visiva e interattiva. Inoltre, Rapporto di recidiva inizia con un riepilogo di tutti gli eventi avversi (AE) per aiutare a identificare particolari AE con MCF notevolmente elevati o differenze tra i bracci di trattamento . Gli eventi avversi emergenti dal trattamento sono riassunti nell'analisi descritta nella Figura 2 e oltre. Lo studio pilota CDISC include dati di 254 pazienti randomizzati a uno dei tre trattamenti (xanomelina ad alto dosaggio, a basso dosaggio o placebo) per un periodo di trattamento di 26 settimane; sono stati osservati 242 termini preferiti AE diversi.
Nello studio di Siddiqui, gli intervalli di confidenza per MCF sono stati ottenuti al termine del follow-up per ciascun braccio di trattamento. Raramente, nella pratica, i bracci di trattamento avranno un tempo massimo di follow-up identico. JMP Clinico 19 adotta l'approccio di analizzare i bracci di trattamento al minimo del follow-up massimo (ad esempio, il minimax) per ciascun braccio di trattamento, in modo che tutti i trattamenti siano confrontati in un particolare intervallo di tempo. Nella Figura 2, il tempo di follow-up minimax è di 210,6 giorni, corrispondente a circa 30 settimane.
Figure 2. Recurrence report dashboardFigura 2. Dashboard del rapporto sulle recidive
Il riepilogo iniziale di tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) è presentato utilizzando un grafico a foresta di punti (Figura 3), comunemente utilizzato per riassumere le analisi di incidenza tra gli eventi avversi. In questo caso, i punti nel pannello di sinistra rappresentano le stime della differenza massima di frequenza (MCF), mentre gli intervalli di confidenza nel pannello di destra rappresentano le differenze di trattamento nella MCF tra le due dosi di xanomelina e il placebo al follow-up minimo. Il gruppo di controllo per gli intervalli di confidenza può essere modificato utilizzando la casella combinata. L'asse y è ordinato in base alla differenza massima con il placebo, con il prurito (prurito, per noi non clinici) che mostra la differenza maggiore. In questo caso, le stime della MCF sono 0,567, 0,414 e 0,145 rispettivamente per la dose elevata di xanomelina, la dose bassa di xanomelina e il placebo. Quindi, ad esempio, al follow-up minimo di 210,6 giorni di trattamento, il numero medio di eventi cumulativi di prurito sperimentati dai pazienti nel braccio con dose elevata di xanomelina è stato di 0,567. In altre parole, un episodio di prurito si verifica in circa 1 paziente su 1,76 (1/0,567) a 210,6 giorni dall'inizio del trattamento per i pazienti nel braccio con dose elevata di xanomelina.
Figure 3. Dot-forest plot for TEAEsFigura 3. Grafico a foresta di punti per gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE).
I grafici rimanenti nel report sono specifici per un singolo termine preferito, il che consente un'analisi approfondita di eventi specifici in base al contenuto del grafico a foresta di punti. Per impostazione predefinita, viene presentato il termine preferito con la massima differenza rispetto al placebo (in questo caso, prurito), ma gli utenti possono selezionare qualsiasi evento utilizzando il filtro del report nelle opzioni di visualizzazione (lato sinistro della Figura 1).
Una coppia di grafici degli eventi, talvolta denominati grafici a nuotatore, illustra l'incidenza degli episodi di prurito durante lo studio (Figura 4). Il grafico a sinistra riassume i dati dei singoli pazienti, suddivisi per braccio di trattamento e durata del follow-up. Le bolle indicano l'incidenza degli episodi di prurito, con la dimensione della bolla che indica il numero di episodi che si verificano in un dato momento. In pratica, l'ora del giorno in cui si verificano gli eventi avversi è raramente rilevata, il che significa che i grafici degli eventi tenderanno a riassumere il numero di episodi che si verificano in un dato giorno. Nel nostro esempio, sebbene sembri che alcuni pazienti manifestino più di un episodio, e alcuni addirittura più di un episodio di prurito in un giorno specifico, la maggior parte dei pazienti non manifesta alcun episodio di prurito nel corso dello studio. Il grafico a destra riassume le informazioni del grafico a sinistra in un'unica linea specifica per ciascun trattamento, tracciata fino al follow-up massimo di ciascun braccio (si ricorda che questo è di 210,6 giorni per il placebo). In questo caso, è più semplice interpretare ciò che accade a livello di trattamento. Nei gruppi trattati con xanomelina, gli episodi di prurito si sono manifestati immediatamente, con la maggior parte degli eventi segnalati entro il giorno 100 e un numero limitato di eventi successivamente. La maggior parte degli eventi nel gruppo placebo sembra essersi verificata tra il giorno 50 e il giorno 100. Si noti che i cerchi rappresentano gli eventi che si verificano per un determinato paziente in un determinato momento.
Figure 4. Event plots for pruritisFigura 4. Grafici degli eventi per il prurito
La Figura 5 mostra maggiori dettagli statistici riassumendo le stime e gli intervalli di confidenza puntuali al 95% per le MCF (grafico a sinistra) e le differenze di trattamento tra le MCF (grafico a destra). I grafici delle MCF ci permettono di interpretare se vi è un cambiamento nella velocità con cui si verificano gli eventi nel tempo. Una MCF relativamente rettilinea implica che gli eventi si verificano a una velocità pressoché costante. Una curva concava verso l'alto (come una tazza) implica che la velocità degli eventi sta aumentando nel tempo, mentre una curva concava verso il basso suggerisce che la velocità degli eventi sta rallentando. Nel nostro esempio del prurito, la curva è concava verso il basso, il che implica che la velocità degli eventi di prurito diminuisce, sebbene i due gruppi trattati con xanomelina abbiano avuto una velocità relativamente costante fino al giorno 100 circa. Poiché gli eventi avversi sono auto-riportati, per stabilire se questa diminuzione della velocità degli eventi sia dovuta a un effettivo rallentamento della velocità degli eventi di prurito (a causa di una migliore tolleranza o di una minore aderenza al trattamento) o a una riduzione delle segnalazioni, sono necessari ulteriori dati.
Figure 5. Plots of MCF and treatment differences for MCF for pruritisFigura 5. Grafici di MCF e differenze di trattamento per MCF per prurito
Il grafico delle differenze di trattamento in MCF (a destra) illustra che, dopo circa il 25° giorno, entrambi i gruppi di trattamento attivo mostrano un eccesso di episodi di prurito rispetto al placebo (poiché l'area ombreggiata esclude lo 0). Si noti che il gruppo di controllo per gli intervalli di confidenza può essere modificato utilizzando la casella combinata.
Infine, il grafico a doppia foresta presentato nella Figura 6 fornisce un'istantanea delle stime e degli intervalli di confidenza al 95% per gli MCF (a sinistra) e le differenze di trattamento negli MCF (a destra) al follow-up minimax. In questo caso, la stima e l'intervallo di confidenza puntuale al 95% per l'MCF ad alto dosaggio di xanomelina è 0,567 (0,368 e 0,765). In altre parole, siamo sicuri al 95% che il numero medio di eventi cumulativi di prurito dopo 210,6 giorni di follow-up sia compreso tra 0,368 e 0,765 eventi, ovvero un evento di prurito ogni 1,3 (1/0,765) a 2,7 (1/0,368) pazienti. Il gruppo di controllo per gli intervalli di confidenza può essere modificato utilizzando la casella combinata.
Figure 6. Dual forest plot of MCF and treatment differences for MCF for pruritisFigura 6. Grafico a doppia foresta di MCF e differenze di trattamento per MCF per prurito
JMP Clinico 19 semplifica l'esecuzione di un'analisi più informativa degli eventi avversi (AE) con Rapporto di recidiva , prendendo in considerazione la recrudescenza degli eventi, nonché la tempistica con cui si verificano. Si può sperare che, grazie a strumenti migliori per l'analisi della sicurezza del paziente, si possa ottenere una maggiore comprensione del rischio che i nuovi farmaci possono comportare. L'uso regolare di analisi di recidiva potrebbe un giorno consentire la creazione di etichette farmacologiche più informative, con il numero medio di eventi cumulativi previsti dopo specifici periodi di esposizione alle nuove terapie (Tabella 1). Immaginate di poter comprendere il numero medio di mal di testa, o il numero medio di eventi lievi, moderati o gravi che è probabile si verifichino dopo 90 giorni di esposizione al trattamento. Ora sì che sembra utile!
Tabella 1. Medie cumulative del numero di eventi verificatisi in base all'esposizione al farmaco.
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Xanomelina Alta |
Xanomelina Basso |
Placebo |
| Prurito |
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| 30 giorni |
0,191 (0,078, 0,304) |
0,170 (0,041, 0,299) |
0,012 (0*, 0,036) |
| 60 giorni |
0,390 (0,226, 0,554) |
0,319 (0,161, 0,476) |
0,024 (0*, 0,058) |
| 90 giorni |
0,439 (0,266, 0,612) |
0,380 (0,213, 0,547) |
0,104 (0,018, 0,190) |
| 120 giorni |
0,537 (0,343, 0,731) |
0,414 (0,244, 0,584) |
0,145 (0,043, 0,247) |
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| Eritema |
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Tabella 1. Medie cumulative del numero di eventi verificatisi in base all'esposizione al farmaco.
Nota: i valori sono medie cumulative e intervalli di confidenza al 95%.
* Il limite inferiore negativo viene visualizzato come 0 poiché le medie cumulative non possono essere negative.
