Die meisten Analysen unerwünschter Ereignisse (UE) basieren auf dem Auftreten oder Ausbleiben von Ereignissen auf Patientenebene. Beispielsweise gilt ein Patient, der eine oder mehrere Kopfschmerzattacken erleidet, als „erfolgreich“, da das Ereignis eingetreten ist (= 1). Patienten, die keine Kopfschmerzattacken erleiden, gelten als Therapieversager (= 0). In herkömmlichen Sicherheitszusammenfassungen wird die Anzahl der Patienten mit einer oder mehreren Kopfschmerzattacken für jeden Behandlungsarm tabellarisch erfasst und der Anteil (bzw. die Odds Ratio oder das Risikoverhältnis) der Patienten mit Kopfschmerzattacken zwischen den Behandlungsarmen verglichen.
Diese Analyse weist jedoch wichtige Einschränkungen auf. Erstens werden Patienten mit einem bzw. mehreren Ereignissen gleich gewichtet, ohne dass die Anzahl der Ereignisse pro Patient berücksichtigt wird (außer bei Patienten ohne Ereignisse). Zweitens wird der Zeitpunkt des Auftretens dieser Ereignisse in der Analyse völlig außer Acht gelassen; die Inzidenz wird über extrem lange (und oft variable) Nachbeobachtungszeiträume zusammengefasst. Die Studienteams haben keinen Einblick, ob Ereignisse eher früh oder spät im Behandlungsverlauf auftreten oder ob die Ereignishäufigkeit konstant ist, zunimmt oder abnimmt. Der Rezidivbericht in der demnächst erscheinenden Ausgabe 19 des JMP Clinical erleichtert das Screening klinischer Studien auf relevante Sicherheitsbedenken. In diesem Blogbeitrag veranschaulichen wir die Methoden anhand von Daten von Patienten mit wahrscheinlicher leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit.
Bei Anwendung der CDISC-Standards fassen die Domänen „Unerwünschte Ereignisse“ (AE) bzw. „Unerwünschte Ereignisse“ (ADAE) die Ereignisse zusammen, die bei den Studienteilnehmern auftraten. Für eine Rezidivanalyse sind jedoch weitere Informationen erforderlich. Es müssen für alle Patienten, nicht nur für diejenigen mit einem bestimmten unerwünschten Ereignis (AE), die Beginn und Ende eines angemessenen Nachbeobachtungszeitraums definiert werden. Die Ableitung der geeigneten Nachbeobachtungsdaten hängt zudem von den für die Analyse relevanten AEs ab (Abbildung 1).
Figure 1. Follow-up for particular adverse eventsAbbildung 1. Nachbeobachtung bestimmter unerwünschter Ereignisse
Die relevanten Ereignisse lassen sich in folgende Untergruppen einteilen:
- Alle Ereignisse: Sämtliche unerwünschten Ereignisse, die während der Studie auftreten können, sobald die Einwilligung nach Aufklärung erteilt wurde, bis der Patient seine Studienteilnahme beendet.
- Behandlungsbedingte Ereignisse: Alle unerwünschten Ereignisse, die während oder nach der ersten Dosis der Studientherapie auftreten und vom jeweiligen Behandlungsarm bestimmt werden.
- Zu den Behandlungsereignissen: Alle unerwünschten Ereignisse, die während oder nach der ersten Dosis der Studientherapie und vor oder bei der letzten Dosis der Studientherapie auftreten können.
- Ereignisse vor Behandlungsbeginn: Alle unerwünschten Ereignisse, die vor der ersten Dosis der Studientherapie auftreten können.
- Ereignisse außerhalb der Behandlung: Alle unerwünschten Ereignisse, die nach der letzten Dosis der Studientherapie auftreten können.
Während seiner Zeit bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA beschrieb Ohidul Siddiqui die Grenzen traditioneller Inzidenzanalysen für unerwünschte Ereignisse (UE) und wie eine Analyse mittels der mittleren kumulativen Funktion (MCF) einen besseren Einblick in die Patientensicherheit ermöglicht. Kurz gesagt, die MCF ist die mittlere Anzahl kumulativer Ereignisse bis zu einem bestimmten Zeitpunkt. Diese nichtparametrische Analyse trifft keine Annahmen über die Form der MCF, und an jedem Punkt der Kurve kann die MCF als Mittelwert der individuellen kumulativen UE-Kurven aller Patienten interpretiert werden. Rezidivanalysen mittels MCF werden in der Fertigung häufig eingesetzt, um die Wahrscheinlichkeit von Produktfehlern im Zeitverlauf zu bewerten, und die JMP-Plattform für Rezidivanalysen liefert seit vielen Jahren wichtige Erkenntnisse. Rezidivanalysen wurden jedoch in der Entwicklung von Medizinprodukten und der anschließenden regulatorischen Prüfung bisher nicht ohne Weiteres durchgeführt. Dafür gibt es möglicherweise mehrere Gründe:
- Begrenzte Software. Wie Siddiqui beschreibt, sind MCF-Methoden in PROZESSZUVERLÄSSIGKEIT verfügbar, das Teil der SAS QC-Software ist. Meiner Erfahrung nach stand diese Software statistischen Teams, die an der Planung und Analyse klinischer Studien beteiligt waren, selten zur Verfügung. PROC PHREG, ein Verfahren zur Durchführung von Cox-Regressionsmodellen für Zeit-bis-Ereignis-Daten (u. a.), ermöglicht Rezidivanalysen unter bestimmten zusätzlichen Annahmen (und mit einer, wie ich finde, äußerst komplexen Methode zur Einbeziehung von Follow-up-Informationen), wurde aber in der Praxis kaum eingesetzt. Während das Fehlen von SAS QC im SAS-dominierten regulatorischen Umfeld der Vergangenheit möglicherweise eine größere Einschränkung darstellte, werden Rezidivanalysen selbst mit der Verfügbarkeit von JMP, R oder Python anscheinend immer noch nicht regelmäßig durchgeführt. Beispielsweise werden Rezidivanalysen in den Standard-Sicherheitsberichten der FDA nicht beschrieben.
- Belastung durch Datenvisualisierung. Möglicherweise liegt die seltene Anwendung von Rezidivanalysen an dem Aufwand für die Visualisierung der Daten, der nötig ist, um die zugrunde liegenden Informationen verständlich zu machen. Hat beispielsweise jemals jemand in der Geschichte der Menschheit eine Kaplan-Meier-Analyse ohne die zugehörige Kaplan-Meier-Kurve erstellt, um die Ergebnisse eines bestimmten Endpunkts zu veranschaulichen? Das ist höchst unwahrscheinlich. Angesichts der Vielzahl an unerwünschten Ereignissen (UE) in typischen klinischen Studien stellt dies jedoch eine erhebliche Belastung für das Statistikteam dar. Darüber hinaus ist eine einfache Möglichkeit erforderlich, mehrere Rezidivanalysen schnell zu überprüfen, um die wichtigsten Signale aus der Vielzahl der Ereignisse zu identifizieren.
- Seltene Ereignisse. Zwar ist es richtig, dass die problematischsten unerwünschten Ereignisse (UE) tendenziell selten auftreten und eine Rezidivanalyse daher in der Praxis oft übertrieben erscheint, doch gibt es Therapiegebiete mit einer Vielzahl von UE, in denen traditionelle Analysemethoden für UE äußerst unzureichend sind. Darüber hinaus gibt es viele häufig auftretende UE, deren Zusammenfassung in den meisten Therapiegebieten aussagekräftiger wäre. Selbst bei seltenen Ereignissen ist die Berücksichtigung des genauen Zeitpunkts dieser Ereignisse in einer Analyse deutlich informativer als die bloße Zusammenfassung der Inzidenz über lange Beobachtungszeiträume.
- Analysekompetenz. Möglicherweise werden diese Methoden nicht angewendet, weil Statistiker und Datenwissenschaftler die Notwendigkeit von Rezidivanalysen und die Interpretation der Ergebnisse unzureichend erklärt haben. Hier bin ich sehr zuversichtlich. Kliniker sind mit der Auswertung und Interpretation von Kaplan-Meier-Kurven bestens vertraut, und MCF-Kurven unterscheiden sich nicht wesentlich davon. Mit zusätzlichen Schulungen und Beispielen werden sich vielleicht auch Nicht-Statistiker (und sogar viele Statistiker) mit der Interpretation von MCF-Kurven vertraut machen.
JMP Clinical 19 löst viele der oben genannten Probleme mit Rezidivbericht . Die Analyse ist schnell, anschaulich und interaktiv. Rezidivbericht beginnt mit einer Zusammenfassung aller unerwünschten Ereignisse (UE), um besonders ausgeprägte UE mit hohen MCF-Werten oder Unterschieden zwischen den Behandlungsgruppen zu identifizieren. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse werden in der Analyse ab Abbildung 2 zusammengefasst. Die CDISC-Pilotstudie umfasst Daten von 254 Patienten, die randomisiert einer von drei Behandlungen (Xanomelin hochdosiert, niedrigdosiert oder Placebo) über einen Behandlungszeitraum von 26 Wochen zugeteilt wurden; dabei wurden 242 verschiedene bevorzugte Begriffe für UE beobachtet.
In der Studie von Siddiqui wurden die Konfidenzintervalle für MCF am Ende der Nachbeobachtungszeit für jeden Behandlungsarm ermittelt. In der Praxis weisen Behandlungsarme jedoch selten die gleiche maximale Nachbeobachtungszeit auf. JMP Clinical 19 analysiert die Behandlungsarme daher zum Zeitpunkt der minimalen maximalen Nachbeobachtungszeit (Minimax) für jeden Behandlungsarm, um alle Behandlungen zu einem bestimmten Zeitpunkt vergleichen zu können. In Abbildung 2 beträgt die Minimax-Nachbeobachtungszeit 210,6 Tage, was etwa 30 Wochen entspricht.
Figure 2. Recurrence report dashboardAbbildung 2. Dashboard für Wiederholungsberichte
Die erste Zusammenfassung aller behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) wird in einem Dot-Forest-Plot (Abbildung 3) dargestellt, der häufig zur Zusammenfassung von Inzidenzanalysen unerwünschter Ereignisse verwendet wird. Die Punkte im linken Teil repräsentieren Schätzwerte des minimalen kumulativen Fehlers (MCF), während die Konfidenzintervalle im rechten Teil die Behandlungsunterschiede im MCF zwischen den beiden Xanomelin-Dosierungen und Placebo bei der Minimax-Nachbeobachtung darstellen. Die Kontrollgruppe für die Konfidenzintervalle kann über das Kombinationsfeld angepasst werden. Die y-Achse ist nach dem maximalen Unterschied zu Placebo sortiert, wobei Pruritus (Juckreiz) den größten Unterschied aufweist. Die Schätzwerte des MCF betragen hier 0,567, 0,414 bzw. 0,145 für die hohe Xanomelin-Dosis, die niedrige Xanomelin-Dosis bzw. Placebo. So betrug beispielsweise bei der minimalen Nachbeobachtungszeit von 210,6 Behandlungstagen die durchschnittliche Anzahl kumulativer Juckreizereignisse bei Patienten im Xanomelin-Hochdosisarm 0,567. Anders ausgedrückt: Etwa einer von 1,76 (1/0,567) Patienten erlitt 210,6 Tage nach Behandlungsbeginn im Xanomelin-Hochdosisarm ein Juckreizereignis.
Figure 3. Dot-forest plot for TEAEsAbbildung 3. Punkt-Wald-Diagramm für TEAEs
Die übrigen Diagramme im Bericht beziehen sich jeweils auf einen bestimmten bevorzugten Begriff und ermöglichen so eine detaillierte Analyse spezifischer Ereignisse anhand der Daten des Punktwolkendiagramms. Standardmäßig wird der bevorzugte Begriff mit der größten Differenz zum Placebo angezeigt (hier: Juckreiz). Nutzer können jedoch jedes beliebige Ereignis über den Berichtsfilter in den Anzeigeoptionen (linke Seite von Abbildung 1) auswählen.
Zwei Ereignisdiagramme, auch Schwimmerdiagramme genannt, veranschaulichen das Auftreten von Juckreizereignissen im Verlauf der Studie (Abbildung 4). Das linke Diagramm fasst die Daten der einzelnen Patienten, sortiert nach Behandlungsarm und Nachbeobachtungsdauer, zusammen. Blasen zeigen das Auftreten von Juckreizereignissen an, wobei die Blasengröße die Anzahl der Ereignisse zu einem bestimmten Zeitpunkt angibt. In der Praxis wird der Zeitpunkt des Auftretens von unerwünschten Ereignissen selten erfasst, sodass Ereignisdiagramme tendenziell die Anzahl der Ereignisse an einem bestimmten Tag zusammenfassen. In unserem Beispiel scheinen zwar einige Patienten mehr als ein Ereignis zu erleben, manche sogar mehrere Juckreizereignisse an einem Tag, die meisten Patienten erleiden jedoch im Studienverlauf keinen Juckreiz. Das rechte Diagramm fasst die Informationen des linken Diagramms in einer einzigen behandlungsspezifischen Linie zusammen, die bis zur maximalen Nachbeobachtungszeit jedes Arms verläuft (210,6 Tage für Placebo). Hier lässt sich das Geschehen auf Behandlungsebene leichter interpretieren. Patienten in den Xanomelin-Gruppen berichteten unmittelbar nach Beginn über Juckreiz, wobei die meisten Fälle bis Tag 100 und danach nur noch vereinzelt auftraten. Die meisten Ereignisse in der Placebo-Gruppe traten zwischen Tag 50 und 100 auf. Die Kreise stellen die Ereignisse dar, die bei einem bestimmten Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt auftraten.
Figure 4. Event plots for pruritisAbbildung 4. Ereignisdiagramme für Juckreiz
Abbildung 5 zeigt detailliertere statistische Daten, indem sie die Schätzwerte und punktuellen 95%-Konfidenzintervalle für die MCFs (linke Grafik) und die Behandlungsunterschiede zwischen den MCFs (rechte Grafik) zusammenfasst. Anhand der MCF-Grafiken lässt sich interpretieren, ob sich die Ereignisrate im Zeitverlauf verändert. Eine relativ gerade MCF deutet auf eine annähernd konstante Ereignisrate hin. Eine nach oben gekrümmte Kurve (ähnlich einer Tasse) impliziert eine Zunahme der Ereignisrate, während eine nach unten gekrümmte Kurve auf eine Abnahme hindeutet. In unserem Beispiel mit Pruritus ist die Kurve nach unten gekrümmt, was auf eine Abnahme der Juckreizrate schließen lässt, obwohl die beiden Xanomelin-Gruppen bis etwa Tag 100 eine relativ konstante Rate aufwiesen. Da unerwünschte Ereignisse (UE) auf Selbstauskunft beruhen, sind weitere Daten erforderlich, um zu klären, ob diese Abnahme der Ereignisrate auf eine tatsächliche Verlangsamung der Juckreizrate (aufgrund verbesserter Verträglichkeit oder geringerer Therapietreue) oder auf eine reduzierte Meldung zurückzuführen ist.
Figure 5. Plots of MCF and treatment differences for MCF for pruritisAbbildung 5. Diagramme der MCF-Werte und Behandlungsunterschiede für MCF bei Juckreiz
Die Grafik der Behandlungsunterschiede in MCF (rechts) zeigt, dass nach etwa Tag 25 in beiden aktiven Behandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo vermehrt Juckreizereignisse auftreten (da der schattierte Bereich den Wert 0 ausschließt). Die Kontrollgruppe für die Konfidenzintervalle kann über das Kombinationsfeld angepasst werden.
Die in Abbildung 6 dargestellte Dual-Forest-Grafik zeigt die Schätzwerte und 95%-Konfidenzintervalle für die MCFs (links) und die Behandlungsunterschiede der MCFs (rechts) nach Minimax-Follow-up. Der Schätzwert und das punktuelle 95%-Konfidenzintervall für die MCF der Xanomelin-Hochdosisgruppe betragen hier 0,567 (0,368 und 0,765). Das heißt, wir sind zu 95 % sicher, dass die durchschnittliche Anzahl kumulativer Pruritus-Ereignisse nach 210,6 Tagen Follow-up zwischen 0,368 und 0,765 liegt, also ein Pruritus-Ereignis pro 1,3 (1/0,765) bis 2,7 (1/0,368) Patienten. Die Kontrollgruppe für die Konfidenzintervalle kann über das Kombinationsfeld angepasst werden.
Figure 6. Dual forest plot of MCF and treatment differences for MCF for pruritisAbbildung 6. Duales Walddiagramm der MCF- und Behandlungsunterschiede für MCF bei Juckreiz
JMP Clinical 19 ermöglicht mit Rezidivbericht eine aussagekräftigere Analyse von unerwünschten Ereignissen (UE), indem sowohl das Wiederauftreten als auch der Zeitpunkt des Auftretens berücksichtigt werden. Es bleibt zu hoffen, dass verbesserte Instrumente zur Analyse der Patientensicherheit uns tiefere Einblicke in die Risiken neuer Medizinprodukte ermöglichen. Die regelmäßige Anwendung von Rezidivanalysen könnte zukünftig informativere Arzneimittelinformationen liefern, die die durchschnittliche Anzahl kumulativer Ereignisse nach bestimmten Expositionszeiten gegenüber neuen Therapien angeben (Tabelle 1). Stellen Sie sich vor, Sie könnten die durchschnittliche Anzahl von Kopfschmerzen oder die durchschnittliche Anzahl leichter, mittelschwerer oder schwerer Ereignisse nach 90-tägiger Behandlung nachvollziehen. Das wäre doch äußerst nützlich!
Tabelle 1. Kumulative Mittelwerte der Anzahl aufgetretener Ereignisse in Abhängigkeit von der Arzneimittelexposition
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Xanomelin hoch |
Xanomelin niedrig |
Placebo |
| Juckreiz |
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| 30 Tage |
0,191 (0,078, 0,304) |
0,170 (0,041, 0,299) |
0,012 (0*, 0,036) |
| 60 Tage |
0,390 (0,226, 0,554) |
0,319 (0,161, 0,476) |
0,024 (0*, 0,058) |
| 90 Tage |
0,439 (0,266, 0,612) |
0,380 (0,213, 0,547) |
0,104 (0,018, 0,190) |
| 120 Tage |
0,537 (0,343, 0,731) |
0,414 (0,244, 0,584) |
0,145 (0,043, 0,247) |
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| Erythem |
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| … |
… |
… |
… |
Tabelle 1. Kumulative Mittelwerte der Anzahl aufgetretener Ereignisse in Abhängigkeit von der Arzneimittelexposition
Hinweis: Die Werte sind kumulative Mittelwerte und 95%-Konfidenzintervalle.
* Negative Untergrenze wird als 0 angezeigt, da kumulative Mittelwerte nicht negativ sein können.
