La plupart des analyses d'événements indésirables (EI) reposent sur la présence ou l'absence d'événements chez le patient. Par exemple, si un patient présente un ou plusieurs maux de tête, cela est considéré comme un « succès » (= 1). Les patients ne présentant aucun mal de tête sont considérés comme des échecs (= 0). Dans les synthèses classiques de sécurité, le nombre de patients présentant un ou plusieurs maux de tête est comptabilisé pour chaque groupe de traitement, et la proportion (ou le rapport de cotes ou le rapport de risques) de sujets présentant des maux de tête est comparée entre les groupes de traitement.
Cette analyse présente toutefois d'importantes limites. Premièrement, les patients présentant un seul événement sont pondérés de manière identique à ceux présentant plusieurs événements, sans distinction du nombre d'événements (sauf pour les patients n'en présentant aucun). Deuxièmement, le moment d'apparition de ces événements est totalement ignoré, l'incidence étant résumée sur des durées de suivi extrêmement longues (et souvent variables). Les équipes de recherche n'ont aucune information sur la précocité des événements par rapport à leur survenue en début ou en fin de traitement, ni sur l'évolution de leur fréquence au fil du temps (constante, croissante ou décroissante). Le rapport sur la récidive, à paraître dans le numéro 19 du JMP Clinical, facilite le repérage des problèmes de sécurité importants dans un essai clinique. Dans cet article, nous illustrons les méthodologies à l'aide de données de patients atteints de la maladie d'Alzheimer probable, d'intensité légère à modérée.
Lors de l'utilisation des normes CDISC, les domaines AE ou ADAE résument les événements survenus chez les patients inclus dans l'étude, mais des informations supplémentaires sont nécessaires pour réaliser une analyse de récidive. Les dates de début et de fin d'une période de suivi appropriée doivent être définies pour tous les patients, et non seulement pour ceux ayant présenté un AE particulier. De plus, la détermination de ces dates dépendra des types d'AE d'intérêt pour l'analyse (Figure 1).
Figure 1. Follow-up for particular adverse eventsFigure 1. Suivi des événements indésirables particuliers
Les événements d'intérêt peuvent être répartis en sous-groupes comme suit :
- Tous les événements : Tous les événements indésirables pouvant survenir au cours de l'étude, une fois le consentement éclairé signé et jusqu'à la fin de la participation du patient à l'étude.
- Événements indésirables survenant pendant le traitement : tout événement indésirable pouvant survenir lors ou après la première dose du traitement à l’étude, déterminé par le groupe de traitement.
- Événements liés au traitement : Tous les événements indésirables pouvant survenir pendant ou après la première dose du traitement à l’étude et avant ou au moment de la dernière dose du traitement à l’étude.
- Événements survenant avant le traitement : tout effet indésirable pouvant survenir avant la première administration du traitement à l’étude.
- Événements indésirables survenant après l'arrêt du traitement : tout effet indésirable pouvant survenir après la dernière dose du traitement à l'étude.
Durant son passage à la FDA (Food and Drug Administration) américaine, Ohidul Siddiqui a décrit les limites des analyses d'incidence classiques des événements indésirables (EI) et expliqué comment une analyse utilisant la fonction cumulative moyenne (FCM) permet de mieux comprendre la sécurité des patients. En bref, la FCM représente le nombre moyen d'événements cumulés survenant jusqu'à un instant donné. Cette analyse non paramétrique ne repose sur aucune hypothèse quant à la forme de la FCM, et à tout point de la courbe, celle-ci peut être interprétée comme la moyenne des courbes cumulatives individuelles d'EI de tous les patients. Les analyses de récurrence utilisant les FCM sont largement employées dans le secteur manufacturier pour évaluer la probabilité de défaillances de produits au fil du temps, et la plateforme JMP Analyse de récurrence fournit des informations précieuses depuis de nombreuses années. Cependant, les analyses de récurrence sont rarement mises en œuvre dans le cadre du développement des dispositifs médicaux et de leur évaluation réglementaire ultérieure. Plusieurs raisons peuvent expliquer ce constat :
- Logiciels limités. Comme l'explique Siddiqui, les méthodologies MCF sont disponibles dans PROCÉDURE FIABILITÉ , qui fait partie du logiciel SAS QC. D'après mon expérience, ce logiciel était rarement accessible aux équipes statistiques impliquées dans la conception et l'analyse des essais cliniques. PROC PHREG, une procédure permettant d'effectuer des modèles de risques proportionnels de Cox pour les données de durée de vie (entre autres), permet de réaliser des analyses de récidive moyennant certaines hypothèses supplémentaires (et avec ce qui me semble être une méthode extrêmement complexe pour intégrer les informations de suivi), mais je n'en ai généralement pas constaté l'utilisation en pratique. Bien que l'absence de SAS QC ait pu constituer une limitation plus importante dans le contexte réglementaire dominé par SAS par le passé, les analyses de récidive ne semblent toujours pas être réalisées régulièrement, même avec la disponibilité de JMP, R ou Python. Par exemple, les analyses de récidive ne sont pas décrites dans les rapports de sécurité standard de la FDA.
- La complexité de la visualisation des données. Le manque d'utilisation régulière de l'analyse de récidive s'explique peut-être par la complexité des visualisations nécessaires pour interpréter les données. Par exemple, a-t-on déjà vu, dans toute l'histoire de l'humanité, une analyse de Kaplan-Meier réalisée sans la courbe correspondante pour illustrer les résultats d'un critère d'évaluation particulier ? C'est fort improbable. Or, compte tenu du grand nombre d'événements indésirables (EI) présents dans un essai clinique classique, cela représente une charge d'analyse considérable pour l'équipe de statisticiens. De plus, il est indispensable de disposer d'une méthode simple pour examiner rapidement plusieurs analyses de récidive afin d'identifier les signaux les plus importants parmi la multitude d'événements.
- Événements rares. S'il est vrai que les effets indésirables les plus problématiques sont généralement rares, rendant l'analyse de récurrence quelque peu excessive en pratique, certains domaines thérapeutiques connaissent une multitude d'effets indésirables pour lesquels les approches traditionnelles d'analyse sont extrêmement inadaptées. De plus, de nombreux effets indésirables fréquents gagneraient à être décrits de manière plus détaillée dans la plupart des domaines thérapeutiques. Même lorsque les événements sont rares, la prise en compte précise de leur chronologie dans une analyse est bien plus instructive qu'un simple résumé de leur incidence sur de longues périodes de suivi.
- Compétences en analyse de données. Il est possible que ces méthodes ne soient pas utilisées parce que les statisticiens et les data scientists n'ont pas suffisamment expliqué la nécessité des analyses de récurrence ni comment interpréter les résultats. Je suis toutefois optimiste. Les cliniciens maîtrisent désormais parfaitement l'interprétation des courbes de Kaplan-Meier, et les courbes de MCF ne sont pas fondamentalement différentes. Avec une formation et des exemples supplémentaires, les non-statisticiens (et même de nombreux statisticiens) pourront sans doute interpréter aisément les courbes de MCF.
JMP Clinical 19 résout bon nombre des problèmes susmentionnés grâce à son rapport de récidive . L'analyse est rapide, très visuelle et interactive. De plus, le rapport de récidive propose un résumé de tous les événements indésirables (EI) afin d'identifier ceux présentant des fréquences moyennes de survenue (FMM) particulièrement élevées ou des différences entre les groupes de traitement . Les événements indésirables survenus en cours de traitement sont résumés dans l'analyse décrite à la figure 2 et suivantes. L'étude pilote CDISC inclut les données de 254 patients randomisés dans l'un des trois groupes de traitement (xanomeline à forte dose, à faible dose ou placebo) pendant une période de traitement de 26 semaines ; 242 termes préférentiels différents d'EI ont été observés.
Dans l'article de Siddiqui, les intervalles de confiance pour la MCF ont été obtenus à la fin du suivi pour chaque bras de traitement. En pratique, il est rare que les bras de traitement aient une durée maximale de suivi identique. JMP Clinical 19 adopte une approche consistant à analyser les bras de traitement à la durée minimale de suivi maximal (ou minimax) pour chaque bras, afin de comparer tous les traitements à un instant précis. Sur la figure 2, la durée minimale de suivi est de 210,6 jours, ce qui correspond à environ 30 semaines.
Figure 2. Recurrence report dashboardFigure 2. Tableau de bord du rapport de récurrence
Le résumé initial de tous les événements indésirables liés au traitement (EILT) est présenté sous forme de diagramme en forêt de points (Figure 3), couramment utilisé pour synthétiser les analyses d'incidence des événements indésirables. Dans ce diagramme, les points du panneau de gauche représentent les estimations de la fréquence moyenne de survenue (FMT), tandis que les intervalles de confiance du panneau de droite représentent les différences de FMT entre les deux doses de xanomeline et le placebo lors du suivi minimal maximal. Le groupe témoin pour les intervalles de confiance peut être modifié à l'aide de la liste déroulante. L'axe des ordonnées est gradué par ordre décroissant de différence avec le placebo, le prurit (démangeaisons) présentant la différence la plus importante. Les estimations de la FMT sont ici de 0,567, 0,414 et 0,145 pour la xanomeline à forte dose, la xanomeline à faible dose et le placebo, respectivement. Ainsi, par exemple, lors du suivi minimal maximal de 210,6 jours de traitement, le nombre moyen cumulé d'épisodes de prurit chez les patients du groupe xanomeline à forte dose était de 0,567. En d'autres termes, un épisode de prurit est ressenti par environ 1 patient sur 1,76 (1/0,567) 210,6 jours après le début du traitement pour les patients du groupe recevant une dose élevée de xanomeline.
Figure 3. Dot-forest plot for TEAEsFigure 3. Diagramme de forêt de points pour les TEAE
Les autres graphiques du rapport sont spécifiques à un terme privilégié, permettant une analyse approfondie d'événements particuliers en fonction du contenu du graphique en forêt de points. Par défaut, le terme privilégié présentant la différence maximale avec le placebo est affiché (ici, le prurit), mais les utilisateurs peuvent sélectionner n'importe quel événement à l'aide du filtre de rapport dans les options d'affichage (à gauche de la figure 1).
Deux graphiques d'événements, parfois appelés graphiques en spirale, illustrent la survenue d'épisodes de prurit au cours de l'essai (Figure 4). Le graphique de gauche résume les données individuelles des patients, classés par bras de traitement et durée du suivi. Les bulles indiquent la survenue d'épisodes de prurit, leur taille étant proportionnelle au nombre d'épisodes survenant à un instant donné. En pratique, l'heure de survenue des événements indésirables (EI) est rarement enregistrée, ce qui signifie que les graphiques d'événements tendent à résumer le nombre d'événements survenus chaque jour. Dans notre exemple, bien que certains patients semblent présenter plusieurs événements, voire plusieurs épisodes de prurit le même jour, la plupart des patients ne présentent aucun épisode de prurit au cours de l'étude. Le graphique de droite condense les informations du graphique de gauche en une seule ligne spécifique à chaque traitement, tracée jusqu'à la durée maximale de suivi de chaque bras (210,6 jours pour le placebo). Il est ainsi plus facile d'interpréter les données relatives au traitement. Les patients sous xanomeline ont présenté des épisodes de prurit dès le début du traitement, la plupart étant survenus jusqu'au 100e jour, et quelques cas seulement par la suite. Dans le groupe placebo, la plupart des épisodes semblent être survenus entre le 50e et le 100e jour. Il est à noter que les bulles représentent les épisodes survenus chez un patient donné à un moment précis.
Figure 4. Event plots for pruritisFigure 4. Graphiques d'événements pour le prurit
La figure 5 présente des données statistiques plus détaillées en résumant les estimations et les intervalles de confiance ponctuels à 95 % pour les MCF (graphique de gauche) et les différences de traitement entre les MCF (graphique de droite). Les graphiques des MCF permettent d'interpréter l'évolution du taux d'événements au fil du temps. Une MCF relativement droite indique que les événements surviennent à un rythme à peu près constant. Une courbe concave vers le haut (comme une coupe) indique une augmentation du taux d'événements au fil du temps, tandis qu'une courbe concave vers le bas suggère un ralentissement. Dans notre exemple de prurit, la courbe est concave vers le bas, ce qui implique une diminution du taux d'événements de démangeaisons, bien que les deux groupes xanoméline aient présenté un taux relativement constant jusqu'au 100e jour environ. Les événements indésirables étant autodéclarés, il est nécessaire de recueillir des données supplémentaires pour déterminer si cette diminution du taux d'événements est due à un ralentissement réel du taux d'événements de démangeaisons (en raison d'une meilleure tolérance ou d'une moins bonne observance du traitement) ou à une diminution des déclarations.
Figure 5. Plots of MCF and treatment differences for MCF for pruritisFigure 5. Graphiques de la MCF et des différences de traitement pour la MCF dans le prurit
Le graphique des différences de traitement dans le MCF (à droite) illustre qu'après environ 25 jours, les deux groupes de traitement actif présentent un excès d'épisodes de démangeaisons par rapport au placebo (la zone grisée excluant 0). Notez que le groupe témoin pour les intervalles de confiance peut être modifié à l'aide de la liste déroulante.
Enfin, le graphique en forêt double présenté dans la figure 6 donne un aperçu des estimations et des intervalles de confiance à 95 % pour les MCF (à gauche) et les différences de traitement dans les MCF (à droite) au suivi minimal maximal. Ici, l'estimation et l'intervalle de confiance ponctuel à 95 % pour la MCF à forte dose de xanomeline sont de 0,567 (0,368 et 0,765). Autrement dit, nous sommes confiants à 95 % que le nombre moyen d'épisodes cumulés de prurit après 210,6 jours de suivi se situe entre 0,368 et 0,765, soit un épisode de prurit pour 1,3 (1/0,765) à 2,7 (1/0,368) patients. Le groupe témoin pour les intervalles de confiance peut être modifié à l'aide de la liste déroulante.
Figure 6. Dual forest plot of MCF and treatment differences for MCF for pruritisFigure 6. Diagramme en forêt double du MCF et différences de traitement pour le MCF dans le prurit
JMP Clinical 19 facilite une analyse plus informative des événements indésirables grâce au rapport de récidive , qui prend en compte la recrudescence des événements ainsi que leur chronologie. On peut espérer que de meilleurs outils d'analyse de la sécurité des patients permettront de mieux comprendre les risques potentiels liés aux nouveaux médicaments. L'utilisation régulière d'analyses de récidive pourrait un jour permettre d'établir des notices plus informatives, indiquant le nombre moyen d'événements cumulés attendus après des durées d'exposition spécifiques aux nouveaux traitements (tableau 1). Imaginez pouvoir connaître le nombre moyen de céphalées, ou le nombre moyen d'événements légers, modérés ou graves susceptibles de survenir après 90 jours de traitement. Voilà qui serait utile !
Tableau 1. Moyennes cumulées du nombre d'événements survenus en fonction de l'exposition au médicament
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Xanomeline High |
Xanomeline faible |
Placebo |
| Prurit |
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| 30 jours |
0,191 (0,078, 0,304) |
0,170 (0,041, 0,299) |
0,012 (0*, 0,036) |
| 60 jours |
0,390 (0,226, 0,554) |
0,319 (0,161, 0,476) |
0,024 (0*, 0,058) |
| 90 jours |
0,439 (0,266, 0,612) |
0,380 (0,213, 0,547) |
0,104 (0,018, 0,190) |
| 120 jours |
0,537 (0,343, 0,731) |
0,414 (0,244, 0,584) |
0,145 (0,043, 0,247) |
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| Érythème |
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| … |
… |
… |
… |
Tableau 1. Moyennes cumulées du nombre d'événements survenus en fonction de l'exposition au médicament
Remarque : Les valeurs sont des moyennes cumulées et des intervalles de confiance à 95 %.
* La limite inférieure négative est affichée comme 0 car les moyennes cumulées ne peuvent pas être négatives.
