Las empresas del sector farmacéutico deben demostrar la vida útil del producto midiendo su rendimiento a lo largo del tiempo a temperaturas de almacenamiento. Para acelerar la prueba, a menudo también se realiza a temperaturas elevadas. Si bien Arrhenius demostró en 1889 cómo combinar los resultados a diferentes temperaturas en un solo modelo, muchas empresas aún analizan cada temperatura por separado. No resulta rentable estratificar los datos en diferentes modelos.
Además, debe realizarse una verificación continua de la vida útil, donde a menudo se exige que todas las observaciones individuales se encuentren dentro de las especificaciones. Debido al ruido de medición, este criterio no suele cumplirse. En su lugar, debería exigirse que las mediciones se encuentren dentro de los intervalos de predicción del estudio inicial de vida útil, lo cual es un requisito menos estricto.
JMP incluye la ecuación de Arrhenius en la plataforma Degradación/Trayectoria no lineal/Tasa constante. Sin embargo, esta plataforma carece de algunas de las excelentes características de la plataforma Ajuste de modelo, como el gráfico de residuos estudentizados, la transformación de Box-Cox, los factores aleatorios y los intervalos de predicción.
Esta presentación demuestra cómo se puede introducir la ecuación de Arrhenius en la plataforma Fit Least Squares mediante una expansión de Taylor con solo cuatro términos, así como la forma en que un flujo de trabajo de JMP puede facilitar los cálculos.
Gracias por brindarme esta oportunidad de hablar sobre cómo nosotros, como socios de JMP, ayudamos a nuestros clientes a reducir costos y, especialmente, a evitar no conformidades durante los cálculos inteligentes de la vida útil y la verificación de la misma.
Primero, describiré algunos de los problemas que hemos observado en nuestros clientes con los estudios de vida útil, y especialmente con la aplicación de la verificación continua. Al analizar los estudios de vida útil, donde se establece dicha vida útil, podemos ver que se basa en varios lotes, generalmente de 3 a 4, donde se mide el cambio a lo largo del tiempo. Por supuesto, el nivel final depende del punto de partida y de la pendiente observada. Idealmente, la pendiente es la misma para todos los lotes.
Pero a menudo observamos que los lotes comienzan con un nivel diferente. Esto puede ser un problema, ya que los lotes futuros, al realizar la verificación continua, podrían comenzar con un nivel distinto. Si comienzan con un nivel inferior, podría surgir un problema de incumplimiento de las especificaciones al leer la vida útil.
Lo que recomendamos es convertir la vida útil en un requisito al liberar el lote; es decir, ¿cuál debería ser el valor en el tiempo 0 para garantizar que se cumplan las especificaciones al finalizar la vida útil? Volveré sobre este tema más adelante.
También observamos con frecuencia que la regresión lineal se realiza en una escala absoluta, pero la degradación es relativa. Si la degradación es grande, en realidad no se está describiendo la tasa de degradación. La solución es sencilla: basta con aplicar el logaritmo natural (Ln) a los datos antes de realizar la regresión.
Lo siento, Pierre, por interrumpir. Veo un botón que dice: Zoom está compartiendo tu pantalla.
Creo que ya no está.
¿Hay alguna forma de ocultar la barra de tareas? Es bastante grande. Parece una doble barra de tareas en la parte inferior.
Vale, probemos otra cosa. Creo que si me gusta esto, ¿esto es mejor?
Mucho mejor, sí.
Porque ahora lo estoy mostrando en modo presentación, así que tal vez debería mostrarlo en modo presentación en su lugar.
Sí, eso se ve bien.
Voy a probar antes de continuar, solo para ver qué pasa, porque luego, cuando comparta un JMP, lo haré así. Entonces me temo que verás la barra de tareas cuando esté trabajando en JMP.
Está bien, sí, supongo.
¿Deberíamos hacerlo de esa manera?
Hagámoslo así.
Cuando hago una presentación de PowerPoint, la hago en modo presentación. Creo que funciona mejor.
Absolutamente. Perfecto. Gracias.
Supongo que tendremos que empezar de nuevo.
Empecemos de nuevo. Lo siento.
Son unos dos minutos, así que no es un gran desastre.
Gracias por brindarme esta oportunidad de hablar sobre cómo nosotros, como socios de JMP en NNE, ayudamos a nuestros clientes a realizar mejores estudios de vida útil y, especialmente, a minimizar el número de no conformidades durante la verificación.
Primero, describiré brevemente los problemas que vemos con los estudios de vida útil y, especialmente, con la verificación continua. Vamos a asegurarnos de que la vida útil que usted mencionó siga siendo válida. Esto se hace a intervalos regulares probando algunos lotes. Si observa el primer estudio que se realiza, ese es la estimación de la vida útil, donde se establece la vida útil, y normalmente se toman un conjunto de lotes, 3 o 4, y se dejan deteriorar con el tiempo. Se miden estos cuatro lotes a lo largo del tiempo y se observa cuánto se deterioran, y luego se puede calcular cuánto tiempo de vida útil tenía.
Pero el nivel que se alcanza con el tiempo, por supuesto, depende de la pendiente, que es el objetivo principal: la disminución. En un estudio de vida útil, también depende, por supuesto, del punto de partida. Dado que solo se tienen tres o cuatro lotes en el estudio de estimación de vida útil, y se va a verificar con otros lotes posteriormente, si estos comienzan con un nivel inferior al de los lotes utilizados en el estudio de vida útil, podría surgir un problema en la verificación, aunque el nivel no disminuya más simplemente por comenzar con un nivel inferior.
Nuestra solución consiste en convertir la ecuación de vida útil en un valor inicial que ahorre tiempo, simplemente un límite de liberación, que, por supuesto, debería ser mejor que el requerido para la vida útil, de modo que haya margen de mejora. Así, no se verá afectado por lotes futuros, ya que se asegurará de que comiencen con un valor suficientemente alto. También observamos con frecuencia que se realiza la regresión a lo largo del tiempo en una escala absoluta, pero la degradación es relativa. Recomendamos encarecidamente aplicar el logaritmo natural (Ln) a los datos antes de realizar la regresión.
También observamos que muchas empresas tienen grandes problemas con la reproducibilidad de las mediciones, y la vida útil es la situación de medición más difícil, ya que, por razones obvias, hay que medir los lotes en momentos muy diferentes, normalmente con años de diferencia. Por supuesto, todo cambia, y si no se dispone de un sistema de medición muy estable, se genera mucho ruido en la curva de regresión. Esto se puede reducir introduciendo el punto temporal como un factor aleatorio en el modelo.
También vemos con frecuencia que las empresas realizan pruebas de vida útil a diferentes temperaturas, lo cual es recomendable porque permite acelerar el proceso. Sin embargo, por alguna razón, normalmente se modelan las temperaturas de forma aislada. Es muy raro que se modelen en función de las temperaturas. Se obtiene un único modelo que describe todas las temperaturas. Por supuesto, recomendamos encarecidamente modelar en función de las temperaturas, ya que así se dispone de un mayor número de grados para introducir en el modelo y estimar los residuos.
En la misma área, también observamos que al modelar temperaturas, cada una por separado, se necesitan mediciones en el tiempo 0 para todas las temperaturas. Sin embargo, en realidad se utiliza la misma medición, ya que en el tiempo 0 se registra el valor inicial. Por lo tanto, hay que tener cuidado al aplicar el modelo a diferentes temperaturas, ya que no se debería tener la misma observación cuatro veces, por ejemplo, si se trata de temperaturas erróneas.
Es muy importante modelar el comportamiento a diferentes temperaturas y tener un único registro a una sola temperatura. En ese caso, no importa cuál sea, ya que corresponde al tiempo cero. Este es el problema que observamos al configurar la vida útil. Estas son algunas de las soluciones que recomendamos.
Luego, al verificar la vida útil, es decir, una vez que se ha establecido una vida útil determinada, se realizan intervalos regulares para comprobar que dicha vida útil sigue siendo válida. Existe una guía de la ICH al respecto, que también se incluye en JMP. Lo veremos en un momento. En este caso, se elaboran tres o cuatro lotes típicos y se calcula el límite de confianza de la pendiente para el lote con peor rendimiento, lo que permite determinar la vida útil del producto.
Pero esto resulta un poco complicado, ya que se asume que se ha visto el primer lote entre los tres primeros, lo cual no suele ser así. De hecho, esta es la razón por la que no recomendamos usar el método ICH, ya que a menudo genera problemas de verificación.
También observamos con frecuencia que se obtiene una estimación demasiado optimista del error estándar de la pendiente porque se asume que las observaciones son independientes y, por lo tanto, el número de grados de libertad es simplemente n-1. Sin embargo, muy a menudo se realizan muchas mediciones en el mismo análisis. Si existen diferencias analíticas uno a uno, no se trata de mediciones independientes, y es necesario corregir esto mediante el cálculo de los grados de libertad efectivos. Simplemente introduciendo la fecha de medición como un factor aleatorio, no se logrará este resultado.
En ese caso, normalmente se obtendrá un error estándar ligeramente mayor, lo que podría considerarse un problema. Sin embargo, lo que sucede en realidad es que aumenta el requisito de valor inicial, minimizando así el riesgo de fallo en la verificación.
Por último, pero no por ello menos importante, seguimos viendo muchas empresas que afirman que, durante la verificación, todas las mediciones deben estar dentro de las especificaciones. Sin embargo, si existe algún problema de medición (y siempre existe), entonces el producto puede quedar fuera de especificación durante su vida útil debido a dichos problemas. En este caso, recomendamos construir un modelo adecuado con los grados de libertad correctos. Para este modelo, utilice los mismos datos que usó para establecer la vida útil y, a partir de ellos, cree un intervalo de predicción donde pueda esperar futuras observaciones. Este intervalo suele ser ligeramente más amplio que el intervalo de especificación, minimizando así el riesgo de fallos.
A continuación, describiré brevemente las fórmulas y las plataformas, así como dónde encontrarlas en JMP. Lo haré con rapidez, ya que estoy seguro de que podrán acceder a las fórmulas en el material de la presentación posterior, y creo que es más interesante mostrarlo en JMP. Pero primero, comencemos con el tema del límite de versiones.
¿Cómo conviertes tu pendiente y tu estándar en pendiente en cuál debería ser el límite de liberación inicial? Digamos que tenemos algo que disminuye con el tiempo, y tenemos un Límite de Especificación Inferior. Entonces simplemente, y lo estamos tomando de la guía VSO para estabilidad, evaluación y ciencia máxima. Simplemente toman el Límite de Especificación Inferior, luego le restan la pendiente estimada, el tiempo hasta la vida útil, es decir, cuánto disminuye en la vida útil. Luego también necesitas agregar algo de incertidumbre. Proviene de este error estándar en la pendiente, y también hay una desviación estándar de medición en tu valor inicial.
En realidad, solo estamos usando esta fórmula, además de que estamos convirtiendo el cuantil normal a un cuantil t porque es una desviación estándar desconocida. Como estimación de la repetibilidad de la medición, estamos usando el IMC del modelo. Pero aparte de eso, es exactamente como se describe en la guía VSO. Por supuesto, cuando construya su modelo, obtendrá la pendiente de su JMP de modelado, obtendrá sus grados efectivos del JMP de modelado según la ecuación que se muestra aquí abajo, obtendrá el error estándar de la pendiente y obtendrá su error residual.
En base a eso, simplemente puedes introducirlo en esta fórmula y obtendrás tu límite inferior de liberación. Si resulta que uno de los cuellos de botella es el ruido de medición en el valor inicial, puedes realizar varias mediciones al inicio y calcular su promedio, reduciendo así este ruido en la raíz cuadrada de N. Pero, por supuesto, estas mediciones deben realizarse de forma analíticamente compleja.
A continuación, cuando vayamos a modelar el peso en función del tiempo, simplemente ve a Ajustar modelo. Allí podrás realizar tu regresión. Recomendamos encarecidamente que fijes el resultado, ya que con una reacción de velocidad constante, será linealmente proporcional al tiempo. Claro que, si tienes pequeñas desintegraciones, puedes hacerlo sin fijar el resultado. Pero ¿por qué preocuparse por si el caso es pequeño o grande? Simplemente fija el resultado y funcionará independientemente de la magnitud de la desintegración.
Si quieres modelar a diferentes temperaturas, tienes que usar la ecuación de Arrhenius, que permite describir la degradación a distintas temperaturas mediante una energía de activación. Si utilizas la plataforma de degradación con una trayectoria no lineal, puedes describirla fácilmente en JMP, donde podrás construir un modelo para todas las temperaturas. Es bastante sencillo si encuentras esta plataforma. Supongo que es la correcta, pero mejor que la encuentres; te lo mostraré en JMP en un momento.
Con base en eso, obtendrás el coeficiente de tu modelo. Tendrás una intersección, una pendiente, una energía de activación, e incluso errores estándar y covarianza. Si combinas estos valores, podrás calcular la pendiente a cada temperatura y el error estándar de la pendiente a cada temperatura. Luego, puedes ingresar estos datos en el Límite de Liberación Inferior y sabrás cuál debería ser.
Todos estos parámetros del modelo, los errores estándar y la correlación se obtienen directamente de JMP. Pero hay que introducirlos en la ecuación que he mostrado aquí. En realidad, no es tan sencillo como parece.
Por esa razón, recomendamos realizar una expansión de Taylor de la ecuación de Arrhenius, ya que al hacerlo, se puede ajustar mediante un polinomio. Normalmente, vemos que hasta el tercer orden es suficiente, lo que requiere cuatro temperaturas diferentes. La gran ventaja de usar la función "Ajustar modelo", donde se puede realizar la expansión de Taylor, es que permite introducir factores aleatorios. Como mencioné anteriormente, es necesario incluir el tiempo de medición como factor aleatorio. Sin embargo, a menudo también se desea incluir el lote como factor aleatorio, ya que queremos predecir lo que sucederá en lotes futuros, no solo en los utilizados para el estudio. Por supuesto, esto también mejora el diagnóstico del modelo.
Si ajustas correctamente la temperatura de Arrhenius para que sea cero en el momento de interés, todos estos términos desaparecen porque son cero. Entonces es muy fácil obtener la pendiente y el error estándar, ya que son simplemente el coeficiente y el error estándar que preceden al parámetro de tiempo en tu modelo. Es mucho más sencillo que lo que mostré en la diapositiva anterior.
Luego, además de la expansión de datos de tercer orden, también se puede incluir el lote multiplicado por el tiempo, la interacción entre lote y tiempo, para ver si debería haber una pendiente dependiente del lote. Con suerte, no será así, pero podría suceder, o peor aún, también podríamos incluir una temperatura de Arrhenius multiplicada por el lote para ver si la energía de activación debería depender del lote. Esto rara vez ha ocurrido y, por supuesto, no debería ocurrir. Pero creo que es bueno verificarlo antes de hacer suposiciones.
Ahora, veamos cómo funciona esto en JMP. Voy a cambiar a JMP. Aquí tengo un caso donde he estudiado algunos lotes a diferentes temperaturas y en diferentes momentos. Primero veamos el resultado. Aquí se ve el resultado, por supuesto, con Ln activado. Se supone que es lineal a tres temperaturas diferentes: 15, 25, 30 y 40, desde 0 hasta 36 meses.
Como puede ver, como era de esperar, cuanto mayor es la temperatura, mayor es la pendiente. Esto se puede describir fácilmente mediante la ecuación de Arrhenius. Cada lote se mide por duplicado en cada punto temporal. También puede ver el caso típico en el que tenemos cierta variación en las mediciones de un día a otro. Por ejemplo, puede ver que todas las mediciones realizadas a los tres meses están por encima de la ecuación de regresión, lo que indica que ese día medimos demasiado alto, y por ejemplo, en el noveno mes, suelen ser demasiado bajas. Claramente, esta curva está contaminada con... O estos números están contaminados con el ruido de sus mediciones. Esto es bastante típico porque se mide en puntos temporales muy diferentes, y es fácil que mida más alto algunos días que otros. Verá qué influencia tiene esto en un minuto.
Comencemos con el modelado. Puedes acceder al análisis de degradación en JMP. Allí, no puedes combinar las temperaturas, pero puedes hacerlo por temperatura. Esto sigue las directrices de la ICH. Lo abrí aquí para 15 grados. Funciona de la siguiente manera: con un nivel de significancia de 0,25, puedes asumir una pendiente y una intersección comunes. Si el valor p es inferior a 25, debes usar una intersección y una pendiente separadas. Por ejemplo, aquí puedes ver que para 15 grados, siguiendo las directrices de la ICH con este criterio de significancia, puedes asumir una pendiente común, pero tendrás intersecciones diferentes.
Entonces, con estas diferentes intersecciones y pendientes comunes, se crea un intervalo común en cada línea de regresión, y luego se toma el lote, que en este caso es el lote B. Luego se indica dónde se encuentra el límite de especificación, el límite inferior de especificación, la escala Ln, que representa la vida útil, en este caso, 55 meses.
Es muy fácil de hacer, pero este método presenta algunos problemas. En primer lugar, este nivel de significancia de 0,25 conlleva un alto riesgo de obtener una significancia falsa, lo que implicaría la necesidad de diferentes pendientes, aunque esto podría no ser necesario. Peor aún, solo se considera el peor de los tres primeros lotes. Es decir, es poco probable que el peor lote que se obtenga esté entre los tres primeros. Esto puede generar serios problemas durante la verificación posterior. Si bien es sencillo, no es lo que recomendamos.
Por supuesto, puedes crear exactamente los mismos modelos en Ajustar modelo, que es lo que estoy mostrando aquí. De nuevo, primero por temperatura, y luego lo combinaremos. Ahí puedes ver que puedes poner tiempo, lote y tiempo por lote, en este caso para 15 grados. Tiempo por lote será el término que puede tener en cuenta que la pendiente puede depender del lote, por lo que no puede querer una pendiente común. Pero puedes ver que tiene un valor p alto, pero no me gusta usar valores p porque son muy sensibles al tamaño de la muestra y a la relación señal/ruido, etc. Prefiero usar criterios de información, que son más robustos a diferentes tamaños de muestra y niveles de ruido, etc. Prefiero el criterio de información de Akaike, que es menos el logaritmo de la verosimilitud, así que cuanto menor sea, mejor.
Si elimino el tiempo por lote, es 188-... En realidad baja a -193, lo que significa que es un mejor modelo. Ahora he justificado que puedo tener una pendiente común. Luego puedo pasar al número de lote. Tiene un valor p más límite, todavía en el extremo superior, pero no estoy usando el valor p, estoy usando el criterio de información. Si lo elimino, baja de 100 -3 a -195. Sigue bajando. De esta manera, también he justificado que puedo usar una intersección común.
Sin embargo, como mencioné antes, tenga cuidado aquí porque estos números no son independientes. No le voy a decir eso a JMP por ahora. Puede hacerlo mejor yendo a Ajustar modelo y haciendo el mismo modelo. La única diferencia, ahora estoy agregando el día de medición como un factor aleatorio. Ahora puedo corregir para que estas mediciones estén agrupadas, que los números del mismo día provienen del mismo analítico. Ahora puede ver que obtiene diferentes valores P. Nuevamente, mirando los criterios de información, puede ver el número de lote por tiempo -207, baja a -239. Mejor modelo, pendiente común justificada. Pero vea ahora qué sucede cuando quito mi número de lote. Es lo mismo que antes, solo agregando el día de medición. Es -239. Ahora en realidad aumenta a -236. No debería quitar ese, lo que significa que no puedo asumir una intersección común.
Es un buen ejemplo de por qué es necesario incluir el día de medición, ya que de lo contrario los números podrían confundirse y no ser independientes. Si desea modelar a través de diferentes temperaturas, como mencioné anteriormente, es bastante sencillo. Simplemente vaya al análisis de datos de degradación e incluya esta parte no lineal. De hecho, la ecuación de Arrhenius ya está incorporada, y obtendrá una intersección común, una pendiente común y una energía de activación común para las cuatro temperaturas.
Sin embargo, acabo de demostrar que, si bien la pendiente común es correcta, la intersección común es cuestionable. Necesitamos una intersección y una pendiente comunes separadas, y esto no se puede lograr aquí. Lo que sí se puede hacer es especificar parámetros separados para todos los lotes. De esta manera, se obtienen intersecciones y pendientes separadas, y en este caso, una energía de activación común, lo cual me parece lógico.
Pero en realidad no se puede tener aquí la combinación de pendiente común e intersecciones separadas. Sin embargo, existe una solución en JMP. Si accedes a la plataforma no lineal, puedes crear tu propia ecuación de ajuste. Allí, con el modelo de Arrhenius, puedes tener, como puedes ver aquí, una energía de activación común, una pendiente común, pero intersecciones separadas. Así que es posible.
Pero el problema es que no se pueden introducir factores aleatorios. Resulta difícil corregir el problema, ya que no se trata de mediciones independientes. Tampoco se puede incluir el lote como factor aleatorio. Es complicado crear un modelo que describa los lotes en general, que es lo que normalmente se necesita.
Para ello, solemos ir a Ajustar modelo e introducir la expansión de Taylor de la ecuación de Arrhenius, como se ve aquí. De primer, segundo y tercer orden, por supuesto, introduciendo el número de lote para obtener diferentes intersecciones, multiplicando el número de lote por el tiempo para poder manejar la posibilidad de obtener una pendiente diferente, aunque esperemos que no. Peor aún, también se puede introducir el tiempo de Arrhenius por el número de lote para corregir la posible dependencia de la energía de activación con el lote, lo cual podría resultar extraño.
Pero al observar el AICc, no se toma este tiempo de espera primero, y se ve que es -730. ¿Qué suerte se puede tener? Baja a -67 a medida que desciende. Es un modelo mejor. Ahora he justificado que puedo tener una energía de activación común. El mismo número de lote multiplicado por el tiempo, tiene un valor p límite. Pero de nuevo, al observar el Akaike, se puede ver que sigue bajando. Ahora puedo justificar que también puedo tener una pendiente común, lo cual, por supuesto, es algo excelente. Esto también se puede hacer en este modelo.
Como pueden ver aquí abajo, he incluido el Día de Medición como un efecto aleatorio, ya que esto se puede hacer fácilmente en el modelo de Ajuste. No se puede hacer en la plataforma de degradación.
Espero que hayas visto aquí que hay muchas maneras diferentes de calcular las pendientes. He intentado aquí ver qué diferencia supone para tu límite de liberación inferior. Si estás ejecutando este script pequeño, puedes ver que hay muchas maneras diferentes... Podría hacerlo por temperatura, por temperatura con tiempo aleatorio. Esta plataforma de degradación entraría en todo, todo individual, lo no lineal, etc., Taylor sin tiempo aleatorio y Taylor con tiempo aleatorio.
Aquí, simplemente ingreso las pendientes y las pendientes estándar que obtenemos de estos modelos. Aquí puede ver cuál es el límite de liberación inferior si solo realiza una liberación de lote de medición. Puede ver que el método que recomendamos, que es la expansión de Taylor con tiempo aleatorio, da uno de los límites de liberación más altos. Por supuesto, cuando tiene un límite de liberación más alto, hay un menor riesgo de que tenga problemas posteriormente en la verificación continua. En ese caso, requeriríamos que todos los lotes comiencen alrededor de las 10.09. De lo contrario, no podemos estar seguros de que sigan funcionando durante su vida útil.
Puedes ver que si tomamos el tiempo aleatorio y lo hacemos solo en 15 grados, aquí es donde tenemos el requisito es un 15 grados sin combinar, obtienes un límite de liberación aún más alto. Pero eso es porque obtienes menos grados de libertad al hacer un modelo separado. De hecho, podemos obtener un límite de liberación más bajo, en el que aún puedes confiar construyendo un modelo a través de temperaturas. Como puedes ver a la derecha, si tomas dos mediciones al inicio, liberación por lotes para suprimir el ruido de medición, puedes reducirlo aún más. Si tomas 10, puedes bajar aún más. ¿Cuántas mediciones te gustaría hacer al inicio?
La liberación por lotes, por supuesto, depende del ruido de medición, que se distribuye en el cuello de botella. Sin embargo, el método utilizado marca una gran diferencia. Si no se corrigen las mediciones no independientes, se puede obtener fácilmente un límite de liberación demasiado bajo, lo que generará problemas posteriormente durante la verificación.
Si quieres describir los lotes en general, por ejemplo, para establecer la vida útil, entonces también necesitas agregar los lotes como un factor aleatorio. Ahora estoy agregando tanto el lote como el día de medición como factores aleatorios. Ahora no solo estoy describiendo los tres lotes que usé para hacer mi estudio, estoy describiendo los lotes en general. Luego puedes bajar al Perfilador. Lo configuré a la temperatura de Arrhenius 40.272 que corresponde a 15 grados Celsius. Puedes ver aquí el estado de la vida útil. Quieren demostrar que tienen 24 meses. Si miras la línea general para todos los lotes con confianza, se mantiene bien dentro de su límite. Esta empresa no tiene ningún problema en demostrar que tiene una vida útil de al menos 24 meses a 15 grados.
Como pueden ver, estoy usando un alfa unilateral del 5% porque solo es un problema estar en un lado. Sin embargo, si quiero predecir dónde podrían estar las mediciones individuales, ya que esto solo muestra dónde está la línea de dos, entonces puedo hacer el mismo modelo de nuevo. Puedo hacer exactamente el mismo modelo. Solo cambié mi alfa a 0.135% unilateral, como lo que está dentro de ±3 Sigma para describir todo. Luego, aquí abajo, todavía ven lo mismo. Por supuesto, se vuelve un poco más amplio al tomar mi alfa. Luego me gustaría mostrar los límites predictivos aquí abajo.
Lamentablemente, no se pueden mostrar los límites predictivos en un generador de perfiles en la versión 17. En breve pasaré al adaptador anticipado de la versión 18. Aún no se ha lanzado, pero llegará. Ejecutaré el mismo modelo allí, porque lo bueno de la versión 18 es que puedes ver ambos límites de confianza en un generador de perfiles, esa es la forma oscura. Pero también puedes ver los límites de predicción o los límites de confianza individuales. Aquí es donde puedes esperar que estén las observaciones individuales con la vida útil que tienes con estos lotes. Puedes ver que puedes esperar tener valores ligeramente por debajo de la especificación inferior.
Para una verificación continua, recomendamos establecer como requisito que el valor se encuentre dentro del intervalo de predicción, que es ligeramente más amplio que el límite de especificación. De esta manera, también se evitan las no conformidades debidas a problemas de medición.
Espero que hayan visto que existen muchos inconvenientes al realizar la verificación y el control de la vida útil, pero JMP cuenta con un buen conjunto de herramientas para sortear estos inconvenientes y, de hecho, hacerlo correctamente. Para concluir, retomaré mi presentación y volveré a los temas con los que comencé, ya que ahora hemos analizado estos asuntos. Cuando realizamos el control de la vida útil en las instalaciones de los clientes, recomendamos encarecidamente convertirlo en un límite de liberación, ya que así se aseguran de que todos los lotes que se realicen en el futuro cumplan con dicho límite, puesto que se establece un requisito desde el principio.
Por supuesto, realiza todos los modelos con datos Ln. Simplemente activa el bloqueo en la ventana de diálogo del modelo y obtendrás la regresión que se supone que es lineal. Finaliza el tiempo como un factor aleatorio en el modelo. Luego puedes corregir el hecho de que probablemente no tengas el mismo nivel de medición en todos los días. Por supuesto, crea un modelo para todas las temperaturas con esta expansión de Taylor de la ecuación de Arrhenius, que es fácil de hacer. Luego recuerda, por supuesto, no tener múltiples registros. El punto de tiempo 0 solo debe ingresarse a una temperatura.
Luego, al realizar la verificación continua de la vida útil, no recomendamos el método ICH porque asume que se observa el peor resultado entre los tres primeros, lo cual probablemente no sea cierto. También es muy importante, al calcular el límite de liberación, obtener el estándar correcto de la pendiente y los grados de libertad adecuados. Cuando no se dispone de una medición independiente, no se trata solo de n-1. Es necesario incluir la medición analítica como un factor aleatorio.
Por último, pero no por ello menos importante, especifique su proceso de verificación. Este debe ajustarse al intervalo de predicción que realizó para los lotes utilizados para determinar la vida útil. Gracias por su atención. Esperamos que le haya servido de inspiración para calcular la vida útil de forma eficaz con JMP. Muchas gracias.
