Le aziende del settore farmaceutico devono dimostrare la durata di conservazione del prodotto misurandone le prestazioni nel tempo a temperature di stoccaggio. Per accelerare il test, questo viene spesso eseguito anche a temperature elevate. Sebbene Arrhenius abbia dimostrato nel 1889 come combinare i risultati ottenuti a temperature diverse in un unico modello, molte aziende continuano ad analizzare ciascuna temperatura separatamente. Non è economicamente vantaggioso suddividere i dati in modelli diversi.
Inoltre, è necessario effettuare una verifica continua della durata di conservazione, per la quale spesso si impone che tutte le singole osservazioni rientrino nelle specifiche. A causa del rumore di misurazione, questo criterio non viene spesso soddisfatto. Invece, si dovrebbe imporre che le misurazioni rientrino negli intervalli di previsione dello studio iniziale sulla durata di conservazione, il che rappresenta un requisito meno stringente.
JMP include l'equazione di Arrhenius nella piattaforma Degradazione/Percorso non lineare/Tasso costante. Tuttavia, questa piattaforma non possiede alcune delle eccellenti funzionalità della piattaforma Modello di adattamento, come il grafico dei residui studentizzati, la trasformazione di Box-Cox, i fattori casuali e gli intervalli di previsione.
Questa presentazione dimostra come l'equazione di Arrhenius possa essere inserita nella piattaforma Fit Least Squares mediante uno sviluppo di Taylor con soli quattro termini, e come un flusso di lavoro JMP possa semplificare i calcoli.
Grazie per avermi dato l'opportunità di parlare di come noi, in qualità di partner JMP, aiutiamo i nostri clienti a ridurre i costi e soprattutto ad evitare le non conformità durante i calcoli intelligenti della durata di conservazione e la verifica della stessa.
Innanzitutto, descriverò alcune delle problematiche che abbiamo riscontrato presso i nostri clienti in relazione agli studi sulla durata di conservazione, e in particolare all'applicazione delle procedure di verifica continua. Analizzando gli studi sulla durata di conservazione, possiamo notare che la definizione di tale durata si basa su un certo numero di lotti, in genere 3-4, in cui si misura la variazione nel tempo. Naturalmente, il livello finale dipende dal punto di partenza e dalla pendenza osservata. Idealmente, la pendenza dovrebbe essere la stessa per tutti i lotti.
Spesso però si osserva che i lotti iniziano con livelli diversi. Questo può rappresentare una difficoltà, perché i lotti futuri, durante le verifiche periodiche, potrebbero partire da livelli differenti. Se i livelli iniziali sono inferiori, si potrebbe verificare un problema di fuori specifica al momento della lettura della data di scadenza.
Quello che consigliamo di fare è convertire la durata di conservazione in un requisito al momento del rilascio del lotto, ovvero stabilire quale dovrebbe essere il valore al tempo 0 per garantire il rispetto delle specifiche alla scadenza. Tornerò su questo punto, ovviamente.
Spesso si osserva che la regressione lineare viene eseguita su una scala assoluta, mentre il degrado è relativo. Se il degrado è elevato, in realtà non si sta descrivendo il tasso di degrado. La soluzione è semplice: basta applicare il logaritmo naturale (Ln) ai dati prima di eseguire la regressione.
Mi scusi, Pierre, se la interrompo. Vedo un pulsante con la scritta "Zoom sta condividendo il tuo schermo".
Penso che ormai sia sparito.
C'è un modo per nascondere la barra delle applicazioni? Perché è piuttosto grande. Sembra una doppia barra delle applicazioni in basso.
Okay, proviamo qualcos'altro. Forse se mi piace così, è meglio?
Molto meglio, sì.
Perché ora lo sto mostrando in modalità presentazione, quindi forse dovrei mostrarlo in modalità presentazione invece.
Sì, sembra buono.
Prima di procedere, farò una prova per vedere come va, perché poi quando condividerò un JMP, lo farò in questo modo. In tal caso, temo che vedrete la barra delle applicazioni mentre lavoro su JMP.
Va bene, sì, immagino.
Dovremmo farlo in questo modo?
Facciamo così.
Quando preparo una presentazione PowerPoint, la utilizzo in modalità presentazione. Credo che funzioni meglio.
Assolutamente. Perfetto. Grazie.
Immagino che non ci resti altro che ricominciare tutto da capo.
Ricominciamo da capo. Mi dispiace.
Si tratta di circa due minuti, quindi non è un grosso problema.
Grazie per avermi dato l'opportunità di parlare di come noi, in qualità di partner JMP presso NNE, aiutiamo i nostri clienti a realizzare studi più accurati sulla durata di conservazione e, soprattutto, a ridurre al minimo il numero di non conformità durante la verifica.
Innanzitutto, descriverò brevemente le problematiche che riscontriamo negli studi sulla durata di conservazione e, in particolare, nella verifica continua. Ci impegniamo a garantire che la durata di conservazione da voi indicata rimanga valida. Questa verifica viene effettuata a intervalli regolari, testando alcuni lotti. Il primo studio che viene condotto è quello di stima della durata di conservazione, in cui si definisce tale durata. In genere, si prendono in esame 3 o 4 lotti e si osserva il loro deterioramento nel tempo. Si misurano questi quattro lotti nel tempo e si valuta il loro grado di deterioramento, dopodiché si calcola la durata effettiva di conservazione.
Ma il livello che si raggiunge nel tempo, ovviamente, dipende dalla pendenza, che è lo scopo principale, ovvero il decadimento. In uno studio sulla durata di conservazione, dipende anche, naturalmente, dal punto di partenza. Poiché nel vostro studio di stima della durata di conservazione avete solo tre o quattro lotti, e lo verificherete su altri lotti in futuro, se questi partono da un livello inferiore rispetto ai lotti che avete utilizzato nello studio sulla durata di conservazione, potreste avere un problema nella verifica, anche se il decadimento non è maggiore solo perché il livello di partenza è più basso.
La nostra soluzione consiste nel convertire l'equazione della durata di conservazione in un valore iniziale che consente di risparmiare tempo, ovvero un limite di rilascio, che ovviamente dovrebbe essere migliore di quello richiesto per la durata di conservazione, lasciando così un margine di manovra. In questo modo, non si è sensibili ai lotti futuri, perché si garantisce che i valori iniziali siano sufficientemente elevati. Spesso, inoltre, si osserva che la regressione viene eseguita nel tempo su scala assoluta, ma il degrado è relativo. Raccomandiamo vivamente di applicare il logaritmo naturale (Ln) ai dati prima di effettuare la regressione.
Notiamo inoltre che molte aziende hanno grossi problemi con la riproducibilità delle misurazioni, e la durata di conservazione è la situazione di misurazione più difficile perché, per ovvie ragioni, è necessario misurare i lotti in momenti molto diversi, in genere a distanza di anni. Naturalmente, tutto cambia e, se non si dispone di un sistema di misurazione molto stabile, si ottiene molto rumore sulla curva di regressione. È possibile ridurre questo rumore inserendo il punto temporale come fattore casuale nel modello.
Spesso vediamo aziende che effettuano test di durata di conservazione a diverse temperature, il che è una buona idea perché permette di accelerare il test. Tuttavia, per qualche motivo, in genere le temperature vengono modellate singolarmente. È molto raro vedere modelli che considerino tutte le temperature. Di solito si utilizza un unico modello che descrive tutte le temperature. Naturalmente, raccomandiamo vivamente di modellare i dati considerando tutte le temperature, perché in questo modo si hanno a disposizione più gradi da utilizzare per stimare i residui.
Nella stessa area, vediamo anche che quando si modellano le temperature, per ogni singola temperatura, ovviamente, sono necessarie misurazioni al tempo 0 per tutte le diverse temperature. Ma in realtà si utilizza la stessa misurazione perché al tempo 0 è solo il valore iniziale. Bisogna quindi fare attenzione quando si inizia a costruire il modello per le diverse temperature, perché non si dovrebbe avere la stessa osservazione quattro volte, ad esempio, se si hanno temperature errate.
È molto importante, nella modellazione a diverse temperature, avere una sola registrazione a una temperatura specifica. In questo modo, non importa quale temperatura venga utilizzata, perché corrisponde al tempo 0. Questo è il problema che riscontriamo quando si imposta la durata di conservazione. Queste sono alcune delle soluzioni che consigliamo.
Quindi, quando si effettua la verifica della durata di conservazione, ovvero dopo aver dichiarato una determinata durata di conservazione, si effettuano controlli a intervalli regolari per dimostrare che tale durata di conservazione è ancora valida, e a tal proposito esiste una linea guida ICH. Questa è inclusa anche nel JMP. Lo vedremo tra un attimo. In pratica, si producono tre o quattro lotti, e poi si calcola l'intervallo di confidenza sulla pendenza del lotto peggiore, utilizzandolo per stabilire la durata di conservazione.
Ma questo è un po' problematico perché si presume di aver individuato il primo lotto tra i primi tre, il che in genere non è vero. Questo è infatti il motivo per cui non consigliamo di utilizzare il metodo ICH, poiché spesso porta a problemi di verifica.
Spesso si osserva anche che si ottiene una stima troppo ottimistica dell'errore standard della pendenza perché si presume che le osservazioni siano indipendenti e che quindi il numero di gradi di libertà sia semplicemente n-1. Tuttavia, molto spesso vengono effettuate molte misurazioni nella stessa analisi. Se si hanno differenze analitiche uno a uno, non si tratta di misurazioni indipendenti ed è necessario correggere questo aspetto calcolando i gradi di libertà effettivi. Inserire semplicemente la data di misurazione come fattore casuale non permette di ottenere questo risultato.
In tal caso, si otterrà in genere un errore standard leggermente maggiore, il che potrebbe essere visto come un problema. Ma in realtà ciò che accade è che aumenta il requisito per il valore iniziale, e quindi si minimizza il rischio di fallimento della verifica.
Infine, ma non per importanza, molte aziende affermano ancora che, in fase di verifica, tutte le misurazioni dovrebbero rientrare nelle specifiche. Tuttavia, se si verifica un problema di misurazione, e un problema di misurazione è inevitabile, è possibile che la durata di conservazione risulti al di fuori delle specifiche a causa di tale problema. In questi casi, consigliamo di costruire un modello appropriato con i gradi di libertà corretti. Per questo modello, si utilizzeranno gli stessi dati impiegati per stabilire la durata di conservazione e, sulla base di questi, si creerà un intervallo di previsione in cui ci si può aspettare che rientrino le osservazioni future. Questo intervallo sarà in genere leggermente più ampio dell'intervallo di specifica, minimizzando così il rischio di non conformità.
Descriverò ora brevemente le formule e le piattaforme e dove trovarle in JMP, ma lo farò piuttosto rapidamente perché sono sicuro che potrete accedere alle formule nel materiale della presentazione in seguito, e penso che sia più interessante passare alla dimostrazione pratica in JMP. Ma iniziamo prima con questa questione del limite di rilascio.
Come si converte la pendenza e la deviazione standard della pendenza in quale dovrebbe essere il limite di rilascio iniziale? Supponiamo di avere qualcosa che diminuisce nel tempo e di avere un limite di specifica inferiore. Quindi, semplicemente, e prendiamo questo dalle linee guida VSO per la stabilità, la valutazione e la scienza massima, si prende il limite di specifica inferiore, poi si sottrae la pendenza stimata, il tempo di conservazione, quindi di quanto diminuisce durante la durata di conservazione. Poi bisogna anche aggiungere un po' di incertezza. Questa deriva dall'errore standard sulla pendenza e c'è anche una deviazione standard di misurazione sul valore iniziale.
In realtà stiamo semplicemente usando questa formula, oltre al fatto che stiamo convertendo il quantile normale in un quantile t perché si tratta di una deviazione standard sconosciuta. Come stima della ripetibilità della misurazione, stiamo effettivamente usando l'IMC dal modello. Ma a parte questo, è esattamente come descritto nelle linee guida VSO. Naturalmente, quando si costruisce il modello, si ottiene la pendenza dal JMP di modellazione, si ottengono i gradi effettivi dal JMP di modellazione in base all'equazione qui sotto, si ottiene l'errore standard sulla pendenza e si ottiene l'errore residuo.
In base a ciò, puoi semplicemente inserire questo valore nella formula e otterrai il tuo limite di rilascio inferiore. Se si scopre che uno dei colli di bottiglia è effettivamente il rumore di misurazione al valore iniziale, puoi semplicemente effettuare diverse misurazioni all'inizio e calcolarne la media, e in tal modo puoi sopprimerlo della radice quadrata di N. Ma ovviamente, queste misurazioni devono essere effettuate in modo analitico complesso.
Successivamente, quando andremo a modellare il peso in funzione del tempo, basterà andare su "Adatta modello". Lì potrete ovviamente effettuare la regressione. Consigliamo vivamente di bloccare il risultato, perché in tal caso, con una reazione a velocità costante, la relazione sarà lineare e proporzionale al tempo. Naturalmente, se i decadimenti sono piccoli, potete anche fare a meno del blocco. Ma perché preoccuparsi se il caso è piccolo o grande? Basta bloccare il risultato e funzionerà indipendentemente dall'entità del decadimento.
Se si desidera modellare il comportamento a diverse temperature, è necessario utilizzare l'equazione di Arrhenius, che permette di descrivere i decadimenti a temperature differenti tramite un'energia di attivazione. Se si accede alla piattaforma di degradazione con un percorso non lineare, che può essere descritta in modo efficace in JMP, è possibile costruire un modello valido per tutte le temperature. È piuttosto semplice da fare se si individua la piattaforma giusta. Presumo sia quella corretta, ma è meglio trovarla, e ve la mostrerò tra un attimo in JMP.
In base a ciò, otterrai il coefficiente del tuo modello. Avrai un'intercetta, una pendenza, un'energia di attivazione, e persino errori standard e covarianza. Mettendo insieme questi numeri, puoi effettivamente calcolare la pendenza a ciascuna temperatura e puoi calcolare l'errore standard della pendenza a ciascuna temperatura. Quindi puoi inserire questi dati nel limite inferiore di rilascio e saprai quale dovrebbe essere.
Tutti questi parametri del modello, gli errori standard e la correlazione si ottengono semplicemente da JMP. Ma bisogna inserirli nell'equazione che ho mostrato qui sopra. In realtà non è così semplice come potrebbe sembrare.
Per questo motivo, consigliamo di effettuare uno sviluppo in serie di Taylor dell'equazione di Arrhenius, perché con uno sviluppo in serie di Taylor è possibile approssimarla con un polinomio. Di solito, si osserva che fino al terzo ordine è sufficiente, e ciò richiede quattro temperature diverse. Il grande vantaggio di utilizzare la funzione "Fit model", dove è possibile farlo dopo aver effettuato lo sviluppo in serie di Taylor, è che si possono inserire dei fattori casuali. Come accennato in precedenza, è necessario inserire il tempo di misurazione come fattore casuale. Spesso, però, si desidera includere anche il lotto come fattore casuale, perché si vuole prevedere cosa accadrà nei lotti futuri, non solo in quelli utilizzati per lo studio. Naturalmente, si ottiene anche una migliore diagnostica del modello.
Se si scala correttamente la temperatura di Arrhenius, in modo che sia 0 al tempo di interesse, tutti questi termini qui si annullano perché sono pari a 0. Quindi è molto facile ottenere la pendenza e l'errore standard perché si tratta semplicemente del coefficiente e dell'errore standard davanti al parametro temporale nel modello. È molto più semplice di quanto mostrato nella diapositiva precedente.
Poi, oltre allo sviluppo in serie dei dati del terzo ordine, si può anche aggiungere il batch moltiplicato per il tempo, l'interazione tra batch e tempo, per vedere se dovrebbe esserci una pendenza dipendente dal batch. Si spera che non sia così, ma potrebbe esserlo, o peggio ancora, potremmo anche aggiungere un fattore di Arrhenius per la temperatura e il tempo, moltiplicato per il batch, per vedere se l'energia di attivazione dovrebbe dipendere dal batch. Questo accade raramente e, ovviamente, non dovrebbe accadere. Ma penso che sia utile verificare prima di fare delle ipotesi.
Ora, passiamo a JMP per vedere come funziona. Passiamo ora a JMP. Qui ho un caso in cui ho studiato alcuni lotti a temperature e tempi diversi. Diamo prima un'occhiata al risultato. Qui vedete il risultato, ovviamente, con un Ln. Dovrebbe essere lineare a tre diverse temperature, 15, 25, 30 e 40, da 0 a 36 mesi.
Come potete vedere, come previsto, maggiore è la temperatura, maggiore è la pendenza. Questo può essere facilmente descritto dall'equazione di Arrhenius. Ogni lotto viene misurato in duplice copia in ogni punto temporale. Potete anche osservare il caso tipico in cui si verifica una certa variazione di misurazione da un giorno all'altro. Ad esempio, potete vedere che tutte le misurazioni effettuate a tre mesi sono al di sopra dell'equazione di regressione, il che indica che in quel giorno abbiamo misurato un valore troppo alto, mentre, ad esempio, al nono mese, sono in genere troppo basse. Chiaramente, questa curva è contaminata da... o meglio, questi numeri sono contaminati dal rumore di misurazione. Questo è abbastanza tipico perché le misurazioni vengono effettuate in momenti molto diversi, ed è facile che in alcuni giorni si misuri un valore più alto rispetto ad altri. Vedrete tra un attimo quale influenza ha questo.
Iniziamo con la modellazione. È possibile accedere all'analisi di degradazione in JMP. Lì non è possibile combinare le temperature, ma è possibile farlo singolarmente. Questo segue le linee guida ICH. Ho appena aperto il grafico per 15 gradi. Funziona in questo modo: con un livello di significatività di 0,25, si verifica se è possibile assumere una pendenza e un'intercetta comuni. Se il valore P è inferiore a 25, è necessario utilizzare intercetta e pendenza separate. Ad esempio, per i 15 gradi, seguendo le linee guida ICH con questo criterio di significatività, è possibile assumere una pendenza comune, ma si avranno intercette diverse.
Quindi, con queste diverse intercette e pendenze comuni, si crea un intervallo comune su ciascuna linea di regressione, e poi si prende la parola batch, che in questo caso è batch B. Quindi si dice dove questo cattura il limite di specifica, il limite inferiore di specifica, scala Ln, questa è la durata di conservazione, in questo caso, 55 mesi.
È molto semplice da fare, ma questo metodo presenta alcuni problemi. Innanzitutto, il livello di significatività di 0,25, ovviamente, comporta un alto rischio di ottenere una significatività falsata, il che significa che è necessario avere pendenze diverse, ma potrebbe non essere necessario. Peggio ancora, si sta considerando solo il peggiore dei primi tre lotti. Voglio dire, è improbabile che il lotto peggiore che si produca sia tra i primi tre. Questo può davvero causare seri problemi in seguito durante la verifica. Anche se è semplice, non è il metodo che consigliamo.
Certo, è possibile creare esattamente gli stessi modelli in Fit model, ed è quello che sto mostrando qui. Di nuovo, prima per temperatura, e poi li combineremo. Lì potete vedere che è possibile inserire tempo, batch e tempo per batch, in questo caso per 15 gradi. Il termine tempo per batch può tenere conto del fatto che la pendenza potrebbe dipendere dal batch, quindi non si può volere una pendenza comune. Ma potete vedere che ha un valore P elevato, ma non mi piace usare i valori P perché sono molto sensibili alla dimensione del campione, al rapporto segnale/rumore e così via. Preferisco usare i criteri di informazione, che sono più robusti rispetto a diverse dimensioni del campione e livelli di rumore e così via. Preferisco il criterio di informazione di Akaike, che è meno il logaritmo della verosimiglianza, quindi più basso è meglio.
Se tolgo il tempo per il batch, è 188-... In realtà scende a -193, il che significa che è un modello migliore. Ora ho giustificato che posso avere una pendenza comune. Quindi posso passare al numero di batch. Ha un valore P più al limite, ancora nella fascia alta, ma non sto usando il valore P, sto usando il criterio informativo. Se lo tolgo, scende da 100 -3 a -195. Continua a scendere. In questo modo, ho anche giustificato che posso usare l'intercetta comune.
Tuttavia, come ho detto prima, fate attenzione perché questi numeri non sono indipendenti. Per ora non lo dico a JMP. Potete farlo meglio andando su "Adatta modello" e usando lo stesso modello. L'unica differenza è che ora inserisco il giorno della misurazione come fattore casuale. Ora posso correggere il fatto che queste misurazioni sono raggruppate, che i numeri dello stesso giorno provengono dalla stessa analisi. Ora potete vedere che si ottengono valori P diversi. Di nuovo, guardando i criteri informativi, potete vedere che il numero di lotto per il tempo -207, scende a -239. Modello migliore, pendenza comune giustificata. Ma guardate ora cosa succede quando tolgo il numero di lotto. È lo stesso di prima, solo che aggiungo il giorno della misurazione. È -239. Ora in realtà aumenta a -236. Non dovrei toglierlo, il che significa che non posso assumere un'intercetta comune.
Questo è un buon esempio del perché è necessario inserire il giorno della misurazione, altrimenti si potrebbe essere tratti in inganno da numeri non indipendenti. Se si desidera modellare in funzione della temperatura, come accennato in precedenza, è abbastanza semplice. Basta andare all'analisi dei dati di degradazione e inserire questa parte non lineare. In realtà, l'equazione di Arrhenius è già integrata e si otterranno per le quattro temperature un'intercetta comune, una pendenza comune e un'energia di attivazione comune.
Tuttavia, ho appena dimostrato che, sì, la pendenza comune va bene, ma l'intercetta comune è discutibile. In realtà abbiamo bisogno di intercetta e pendenza comuni separate, e questo non è possibile in questo caso. Quello che si può fare è specificare parametri separati per tutti i batch. Ma in tal caso si ottengono intercette separate, pendenze separate e, in questo caso, un'energia di attivazione comune, il che, a mio avviso, ha senso.
Ma in questo caso non è possibile avere una combinazione di pendenza comune e intercette separate. Tuttavia, JMP offre una soluzione. Utilizzando la piattaforma non lineare, è possibile costruire un'equazione di adattamento personalizzata. In questo modo, con la formula di Arrhenius, come si può vedere, è possibile avere un'energia di attivazione comune, una pendenza comune, ma intercette separate. Quindi, è fattibile.
Ma la difficoltà sta nel fatto che non si possono inserire fattori casuali. È difficile correggere il problema, perché non si tratta di misurazioni indipendenti. Non si può nemmeno inserire il lotto come fattore casuale. È difficile creare un modello che descriva i lotti in generale, che è in genere ciò di cui si ha bisogno.
Per questo, in realtà preferiamo andare su Fit model e inserire questo sviluppo di Taylor dell'equazione di Arrhenius, come vedi qui. Al primo, secondo e terzo ordine, ovviamente, inserendo il numero di lotto per un'intercetta diversa, inserendo il numero di lotto per il tempo per poter gestire il fatto che potresti avere una pendenza diversa, si spera di no. Peggio ancora, puoi anche inserire il tempo di Arrhenius per il numero di lotto per correggere il fatto che potresti persino avere un'energia di attivazione dipendente dal lotto, il che potrebbe essere strano.
Ma guardando l'AICc, non toglierete prima questo tempo e vedrete -730. Quanto siete fortunati? Scende a -67 mentre diminuisce. È un modello migliore. Ora ho giustificato il fatto che posso avere un'energia di attivazione comune. Lo stesso numero di batch per il tempo, ha un valore P al limite. Ma di nuovo, guardando l'Akaike, potete effettivamente vedere che sta ancora diminuendo. Ora posso giustificare il fatto che posso anche avere una pendenza comune, il che è, ovviamente, un'ottima cosa. Questo potete farlo anche in questo modello.
Come potete vedere qui sotto, ho inserito il giorno della misurazione come effetto casuale perché questo è facilmente realizzabile nel modello Fit. Non è possibile farlo nella piattaforma di degradazione.
Spero che abbiate visto qui che ci sono molti modi diversi per calcolare le pendenze. Ho provato qui a vedere che differenza fa per il vostro limite di rilascio inferiore. Se state eseguendo questo piccolo script, potete effettivamente vedere qui che ci sono molti modi diversi... Potrei farlo per temperatura, per temperatura con tempo casuale. Questa piattaforma di degradazione includerebbe tutto, ogni singolo elemento, il non lineare e così via, Taylor senza tempo casuale e Taylor con tempo casuale.
Qui inserisco semplicemente le pendenze e le pendenze standard che otteniamo da questi modelli. Qui potete vedere qual è il limite di rilascio inferiore se effettuate un solo rilascio del lotto di misurazione. Potete notare che il metodo che raccomandiamo, ovvero l'espansione di Taylor con tempo casuale, fornisce uno dei limiti di rilascio più elevati. Naturalmente, con un limite di rilascio più elevato, il rischio di problemi successivi durante la verifica continua è inferiore. In tal caso, richiederemmo che tutti i lotti inizino intorno a 10,09. Altrimenti, non possiamo essere certi che funzionino ancora alla data di scadenza.
Puoi vedere che se prendiamo il tempo casuale e lo facciamo solo a 15 gradi, è qui che abbiamo il requisito di 15 gradi senza combinazione, ottieni un limite di rilascio ancora più alto. Ma questo perché hai meno gradi di libertà facendo un modello separato. Possiamo effettivamente ottenere un limite di rilascio inferiore, su cui puoi comunque fare affidamento costruendo un modello su tutte le temperature. Come puoi vedere a destra, se prendi due misurazioni all'inizio, rilascio batch per sopprimere il rumore di misurazione, puoi ridurlo ulteriormente. Se ne prendi 10, puoi scendere ancora di più. Quante misurazioni vorresti fare all'inizio?
Il rilascio in batch, ovviamente, dipende dal rumore di misurazione e si distribuisce nel collo di bottiglia. Ma il metodo utilizzato fa davvero la differenza. Se non si corregge il problema delle misurazioni non indipendenti, si rischia di ottenere un limite di rilascio troppo basso, che a sua volta causerà problemi nelle fasi successive di verifica.
Se si desidera descrivere i lotti in generale, ad esempio per stabilire la durata di conservazione, è necessario aggiungere anche i lotti come fattore casuale. Ora sto inserendo sia il lotto che il giorno della misurazione come fattori casuali. In questo modo non sto descrivendo solo i tre lotti che ho utilizzato per il mio studio, ma i lotti in generale. A questo punto è possibile accedere al Profiler. L'ho impostato a una temperatura di Arrhenius di 40,272, che corrisponde a 15 gradi Celsius. Qui si può vedere lo stato della durata di conservazione. L'azienda vuole dimostrare di avere una durata di 24 mesi. Se si osserva la linea generale per tutti i lotti con un certo grado di confidenza, si nota che rimane perfettamente entro i limiti. Questa azienda non ha alcun problema a dimostrare di avere una durata di conservazione di almeno 24 mesi a 15 gradi.
Come potete vedere, sto usando un Alpha unilaterale del 5% perché il problema si presenta solo da un lato. Tuttavia, se voglio prevedere dove potrebbero trovarsi le singole misurazioni, dato che qui viene mostrata solo la posizione delle due linee, posso effettivamente replicare lo stesso modello. Ho semplicemente cambiato il mio Alpha allo 0,135% unilaterale, come quello che è all'interno di ±3 Sigma per descrivere tutto. Quindi qui sotto, vedete ancora la stessa cosa. Ovviamente, si allarga un po' prendendo il mio Alpha. Quindi vorrei mostrare i limiti predittivi qui sotto.
Purtroppo, nella versione 17 non è possibile visualizzare i limiti predittivi in un profiler. Passerò subito alla versione di prova 18. Non è ancora stata rilasciata, ma lo sarà a breve. Eseguendo lo stesso modello, il grande vantaggio della versione 18 è che permette di visualizzare sia i limiti di confidenza in un profiler, sia i limiti di previsione o i limiti di confidenza individuali. Questi limiti indicano dove ci si può aspettare che si trovino le singole osservazioni, considerando la durata di conservazione di questi lotti. Come si può vedere, è prevedibile che i valori siano leggermente inferiori alla specifica minima.
Per la verifica continua, raccomandiamo di impostare il requisito che il valore rientri nell'intervallo di previsione, che è leggermente più ampio del limite di specifica. In questo modo è possibile evitare non conformità dovute a problemi di misurazione.
Spero abbiate capito che ci sono molte insidie nella definizione e verifica della durata di conservazione, ma JMP offre un'ottima gamma di strumenti per superare questi ostacoli e fare le cose nel modo giusto. Per concludere, riprenderò la mia presentazione e ripercorrerò i punti da cui sono partito, dato che li abbiamo ormai esaminati. Quando definiamo la durata di conservazione presso i nostri clienti, raccomandiamo vivamente di convertirla in un limite di rilascio, perché in questo modo si ha la certezza che tutti i lotti futuri rispetteranno la durata di conservazione, in quanto si definisce un requisito a partire dal momento in cui vengono prodotti.
Certo, esegui tutti i modelli sui dati Ln. Basta attivare il blocco nella finestra di dialogo del modello e otterrai la regressione che dovrebbe essere lineare. Considera il tempo come un fattore casuale nel modello. Quindi puoi correggere il fatto che probabilmente non hai lo stesso livello di misurazione in tutti i giorni. Naturalmente, costruisci un modello per le temperature con questo sviluppo di Taylor dell'equazione di Arrhenius che è facile da fare. Poi ricorda, ovviamente, di non avere registrazioni multiple. Il punto temporale 0 deve essere inserito solo a una temperatura.
Quindi, quando si passa alla verifica continua della durata di conservazione, non raccomandiamo il metodo ICH perché presuppone di individuare il valore peggiore tra i primi tre, il che probabilmente non è vero. È anche molto importante, quando si calcola il limite di rilascio, ottenere lo standard corretto per la pendenza e i gradi di libertà. Quando non si dispone di una misurazione indipendente, non basta un singolo caso (n-1). È necessario includere il valore analitico come fattore casuale.
Infine, ma non per importanza, vi preghiamo di specificare le modalità di verifica in corso. Tali modalità devono essere conformi all'intervallo di previsione utilizzato per i lotti impiegati per stabilire la durata di conservazione. Grazie per l'attenzione. Speriamo che abbiate tratto ispirazione da come calcolare la durata di conservazione in modo efficace utilizzando JMP. Grazie mille.
