Unternehmen der Pharmaindustrie müssen die Haltbarkeit ihrer Produkte nachweisen, indem sie deren Leistung über einen bestimmten Zeitraum bei verschiedenen Lagertemperaturen messen. Um den Test zu beschleunigen, wird er häufig auch bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Obwohl Arrhenius bereits 1889 gezeigt hat, wie sich Ergebnisse bei unterschiedlichen Temperaturen in einem Modell zusammenfassen lassen, analysieren viele Unternehmen nach wie vor jede Temperatur separat. Die Aufteilung der Daten in verschiedene Modelle ist nicht kosteneffizient.
Zusätzlich muss die Haltbarkeit fortlaufend überprüft werden, wobei häufig gefordert wird, dass alle Einzelmessungen innerhalb der Spezifikationen liegen. Aufgrund von Messrauschen wird dieses Kriterium oft nicht erfüllt. Stattdessen sollte gefordert werden, dass die Messwerte innerhalb der Vorhersageintervalle der ursprünglichen Haltbarkeitsstudie liegen, was eine weniger strenge Anforderung darstellt.
JMP bietet die Arrhenius-Gleichung in der Plattform „Degradation/Nichtlinearer Pfad/Konstante Rate“. Allerdings fehlen dieser Plattform einige der hervorragenden Funktionen der Plattform „Modell anpassen“, wie z. B. die Darstellung studentisierter Residuen, die Box-Cox-Transformation, Zufallsfaktoren und Vorhersageintervalle.
Diese Präsentation zeigt, wie die Arrhenius-Gleichung in die Fit Least Squares Platform eingegeben werden kann, indem man eine Taylor-Entwicklung mit nur vier Termen durchführt, und wie ein JMP-Workflow die Berechnungen vereinfachen kann.
Vielen Dank, dass Sie mir die Gelegenheit geben, darüber zu sprechen, wie wir als JMP-Partner unsere Kunden dabei unterstützen, Kosten zu senken und insbesondere Abweichungen bei der Berechnung und Überprüfung der Haltbarkeit zu vermeiden.
Zunächst möchte ich einige Probleme beschreiben, die wir bei unseren Kunden im Zusammenhang mit Haltbarkeitsstudien und insbesondere deren Umsetzung in der laufenden Überprüfung beobachtet haben. Bei den Haltbarkeitsstudien, in denen die Haltbarkeit festgelegt wird, sehen wir, dass sie auf einer bestimmten Anzahl von Chargen basiert, typischerweise drei bis vier, in denen die Veränderung über die Zeit gemessen wird. Der Endwert hängt natürlich vom Ausgangswert und der beobachteten Steigung ab. Idealerweise ist die Steigung für alle Chargen gleich.
Wir beobachten jedoch häufig, dass Chargen mit unterschiedlichen Ausgangswerten beginnen. Dies kann problematisch sein, da zukünftige Chargen bei der laufenden Überprüfung möglicherweise mit einem anderen Ausgangswert starten. Bei niedrigeren Ausgangswerten kann es zu Problemen kommen, da die Spezifikationen bei der Ablesung der Haltbarkeitsdauer möglicherweise nicht eingehalten werden.
Wir empfehlen, die Haltbarkeitsdauer als Anforderung bei der Chargenfreigabe festzulegen, d. h. den Wert zum Zeitpunkt 0 zu bestimmen, um sicherzustellen, dass die Spezifikationen zum Zeitpunkt der Haltbarkeitsdauer eingehalten werden. Darauf komme ich natürlich später zurück.
Wir beobachten häufig, dass lineare Regressionen auf einer absoluten Skala durchgeführt werden, obwohl Degradation relativ ist. Bei starker Degradation beschreibt man also nicht die tatsächliche Degradationsrate. Die Lösung ist einfach: Man logarithmiert die Daten, bevor man die Regression durchführt.
Entschuldige, Pierre, dass ich unterbreche. Ich sehe einen Button mit der Aufschrift: „Zoom teilt Ihren Bildschirm.“
Ich glaube, es ist jetzt weg.
Kann man die Taskleiste irgendwie ausblenden? Sie ist nämlich ziemlich groß. Unten befindet sich quasi eine doppelte Taskleiste.
Okay, versuchen wir etwas anderes. Ich denke, wenn mir das gefällt, ist das vielleicht besser?
Viel besser, ja.
Da ich mich jetzt im Präsentationsmodus befinde, sollte ich es vielleicht auch im Präsentationsmodus anzeigen.
Ja, das sieht gut aus.
Ich probiere es vorher einfach mal aus, um zu sehen, ob es funktioniert. Denn wenn ich dann eine JMP-Datei teilen möchte, mache ich es so. Dann wird die Taskleiste wahrscheinlich sichtbar sein, während ich an der JMP-Datei arbeite.
Das ist in Ordnung, ja, denke ich.
Sollen wir es so machen?
Machen wir es so.
Wenn ich eine PowerPoint-Präsentation erstelle, nutze ich den Präsentationsmodus. Ich finde, das funktioniert besser.
Absolut. Perfekt. Vielen Dank.
Ich schätze, wir müssen einfach ganz von vorne anfangen.
Fangen Sie noch einmal von vorne an. Entschuldigung dafür.
Es dauert nur etwa zwei Minuten, also keine große Katastrophe.
Vielen Dank, dass Sie mir die Gelegenheit geben, darüber zu sprechen, wie wir als JMP-Partner bei NNE unsere Kunden dabei unterstützen, bessere Haltbarkeitsstudien durchzuführen und insbesondere die Anzahl der Abweichungen während der Verifizierung zu minimieren.
Zunächst möchte ich kurz die Probleme erläutern, die wir bei Haltbarkeitsstudien und insbesondere bei der laufenden Überprüfung beobachten. Wir werden sicherstellen, dass die von Ihnen angegebene Haltbarkeit weiterhin gültig ist. Dies geschieht in regelmäßigen Abständen durch die Prüfung einiger Chargen. Die erste Studie, die durchgeführt wird, dient der Haltbarkeitsschätzung. Dabei wird die Haltbarkeit festgelegt, und typischerweise werden drei bis vier Chargen genommen und deren Verderb über einen bestimmten Zeitraum beobachtet. Anschließend werden diese vier Chargen gemessen, um den Verderb zu ermitteln und daraus die Haltbarkeit zu berechnen.
Der Wert, den Sie im Laufe der Zeit erreichen, hängt natürlich von der Steigung ab, die den Hauptzweck darstellt: den Abbau. Dies gilt insbesondere für Haltbarkeitsstudien. Es kommt aber natürlich auch darauf an, wo Sie beginnen. Da Ihre Haltbarkeitsstudie nur drei bis vier Chargen umfasst und Sie die Ergebnisse an weiteren Chargen überprüfen möchten, könnte es bei der Überprüfung zu Problemen kommen, wenn die Ausgangswerte dieser Chargen niedriger sind als die der Chargen in Ihrer Haltbarkeitsstudie – selbst wenn der Abbau nicht stärker ist, nur weil der Ausgangswert niedriger ist.
Unsere Lösung besteht darin, die Haltbarkeitsgleichung in einen Startwert für die benötigte Zeitersparnis umzuwandeln – quasi eine Freigabegrenze. Diese sollte natürlich besser sein als der Wert, den Sie zum Zeitpunkt der Haltbarkeit benötigen, sodass Spielraum für Änderungen besteht. So sind Sie nicht mehr so anfällig für zukünftige Chargen, da Sie sicherstellen, dass diese sozusagen mit einem ausreichend hohen Wert beginnen. Wir beobachten außerdem häufig, dass die Regression über die Zeit auf einer absoluten Skala durchgeführt wird, obwohl der Abbau relativ ist. Wir empfehlen daher dringend, den natürlichen Logarithmus (ln) Ihrer Daten zu berechnen, bevor Sie die Regression durchführen.
Wir beobachten zudem, dass viele Unternehmen große Probleme mit der Reproduzierbarkeit von Messungen haben. Die Haltbarkeitsmessung stellt dabei die größte Herausforderung dar, da die Chargen – aus naheliegenden Gründen – zu sehr unterschiedlichen Zeitpunkten, typischerweise im Abstand von Jahren, gemessen werden müssen. Natürlich verändern sich die Bedingungen, und ohne ein sehr stabiles Messsystem entstehen erhebliche Schwankungen in der Regressionskurve. Diese Schwankungen lassen sich reduzieren, indem der Messzeitpunkt als Zufallsfaktor in das Modell einbezogen wird.
Wir beobachten häufig, dass Unternehmen die Haltbarkeit bei verschiedenen Temperaturen testen, was sinnvoll ist, da sich der Test dadurch beschleunigen lässt. Aus irgendeinem Grund werden Temperaturen jedoch meist isoliert modelliert. Eine temperaturübergreifende Modellierung ist selten. Üblicherweise wird ein einziges Modell verwendet, das alle Temperaturen beschreibt. Wir empfehlen jedoch dringend, temperaturübergreifend zu modellieren, da so mehr Gradzahlen zur Verfügung stehen, um die Residuen zu schätzen.
Im selben Bereich sehen wir auch, dass man bei der Modellierung von Temperaturen – für jede Temperatur einzeln – natürlich Messwerte zum Zeitpunkt 0 für alle verschiedenen Temperaturen benötigt. Da es sich zum Zeitpunkt 0 aber um den Startwert handelt, verwendet man im Grunde immer denselben Messwert. Man muss daher vorsichtig sein, wenn man das Modell über verschiedene Temperaturen hinweg anwendet, damit man beispielsweise nicht viermal denselben Messwert erhält, wenn falsche Temperaturwerte vorliegen.
Bei der Modellierung über verschiedene Temperaturen hinweg ist es sehr wichtig, dass nur eine einzige Messung bei einer Temperatur erfolgt. Dann spielt es keine Rolle mehr, welche, da sie zum Zeitpunkt 0 durchgeführt wird. Genau dieses Problem tritt häufig bei der Festlegung der Haltbarkeit auf. Im Folgenden finden Sie einige Lösungsansätze, die wir empfehlen.
Bei der Überprüfung der Haltbarkeitsdauer, also nachdem Sie eine bestimmte Haltbarkeitsdauer festgelegt haben, überprüfen Sie diese regelmäßig. Hierfür gibt es eine ICH-Richtlinie, die auch in JMP enthalten ist. Darauf gehen wir gleich ein. Dabei stellen Sie typischerweise drei bis vier Chargen her und ermitteln anhand der Steigung der ungünstigsten Charge die Haltbarkeitsdauer.
Dies ist jedoch etwas problematisch, da man dabei annimmt, die erste der ersten drei Chargen gesehen zu haben, was in der Regel nicht der Fall ist. Genau deshalb empfehlen wir die Anwendung der ICH-Methode nicht, da sie häufig zu Problemen bei der Verifizierung führt.
Wir beobachten häufig, dass die Standardabweichung der Steigung zu optimistisch geschätzt wird, da man von unabhängigen Beobachtungen ausgeht und die Anzahl der Freiheitsgrade somit n-1 beträgt. Oftmals werden jedoch viele Messungen im selben Analysemodell durchgeführt. Bei analytischen Eins-zu-eins-Differenzen handelt es sich nicht um unabhängige Messungen, und dies muss durch die Berechnung der effektiven Freiheitsgrade korrigiert werden. Die alleinige Berücksichtigung des Messdatums als Zufallsfaktor reicht dafür nicht aus.
Dann erhält man typischerweise einen etwas größeren Standardfehler, was zunächst als Problem erscheinen mag. Tatsächlich erhöht dies aber die Anforderungen an den Startwert, wodurch das Risiko eines Verifizierungsfehlers minimiert wird.
Zu guter Letzt stellen wir immer noch fest, dass viele Unternehmen behaupten, bei der Verifizierung müssten alle Messwerte innerhalb der Spezifikationen liegen. Doch wenn Messprobleme auftreten – und die treten fast immer auf –, können die Werte aufgrund dieser Messfehler tatsächlich außerhalb der Spezifikationen für die Haltbarkeitsdauer liegen. Wir empfehlen daher, ein geeignetes Modell mit den richtigen Freiheitsgraden zu erstellen. Verwenden Sie für dieses Modell dieselben Daten, mit denen Sie die Haltbarkeitsdauer festgelegt haben, und erstellen Sie darauf basierend ein Vorhersageintervall, in dem Sie zukünftige Messwerte erwarten können. Dieses Intervall ist typischerweise etwas breiter als Ihr Spezifikationsintervall und minimiert so das Risiko eines Fehlers.
Ich werde nun kurz die Formeln und Plattformen sowie deren Auffindbarkeit in JMP beschreiben. Da Sie die Formeln im Anschluss sicher in den Präsentationsunterlagen finden, werde ich dies recht zügig tun. Außerdem halte ich es für interessanter, die Anwendung in JMP direkt zu demonstrieren. Beginnen wir aber zunächst mit dem Release-Limit.
Wie berechnet man aus Steigung und Standardabweichung der Steigung den Sollwert für die Freigabe zu Beginn? Angenommen, wir haben einen Stoff, dessen Wert mit der Zeit abnimmt, und eine untere Spezifikationsgrenze. Dann berechnet man den Sollwert ganz einfach – und das entnehmen wir den VSO-Richtlinien für Stabilität, Bewertung und maximale wissenschaftliche Ergebnisse – von der unteren Spezifikationsgrenze die geschätzte Steigung und die verbleibende Haltbarkeitsdauer. Dabei wird der Wert um den Grad der Abnahme während der Haltbarkeitsdauer abgezogen. Zusätzlich muss die Unsicherheit berücksichtigt werden. Diese ergibt sich aus dem Standardfehler der Steigung und der Messstandardabweichung des Ausgangswerts.
Wir verwenden diese Formel, wobei wir das normale Quantil in ein t-Quantil umrechnen, da die Standardabweichung unbekannt ist. Zur Schätzung der Messwiederholbarkeit nutzen wir den IMC aus dem Modell. Ansonsten entspricht das Vorgehen genau der VSO-Anleitung. Beim Erstellen Ihres Modells erhalten Sie die Steigung aus Ihrem JMP-Modellierungsprogramm, die effektiven Winkelgrade aus demselben Programm (basierend auf der unten stehenden Gleichung), den Standardfehler der Steigung und den Restfehler.
Basierend darauf können Sie dies einfach in diese Formel einsetzen und erhalten so Ihre untere Freigabegrenze. Sollte sich herausstellen, dass einer der Engpässe tatsächlich das Messrauschen am Anfangswert ist, können Sie einfach mehrere Messungen am Anfang durchführen und deren Mittelwert bilden. Dadurch lässt sich das Rauschen um die Quadratwurzel aus N reduzieren. Diese Messungen sind jedoch analytisch aufwendig.
Als Nächstes können Sie, um das Gewicht über die Zeit zu modellieren, einfach auf „Modell anpassen“ klicken. Dort können Sie natürlich Ihre Regression durchführen. Wir empfehlen dringend, Ihr Ergebnis zu fixieren, da es bei einer Reaktion mit konstanter Geschwindigkeit dann linear proportional zur Zeit ist. Bei kleinen Zerfallsraten können Sie die Regression natürlich auch ohne Fixierung durchführen. Aber warum sollte es wichtig sein, ob es sich um kleine oder große Zerfallsraten handelt? Fixieren Sie einfach die Ergebnisse, und es funktioniert unabhängig von der Größe der Zerfallsrate.
Wenn Sie ein Temperaturmodell erstellen möchten, müssen Sie die Arrhenius-Gleichung verwenden. Mit dieser Gleichung können Sie den Zerfall bei verschiedenen Temperaturen mithilfe einer Aktivierungsenergie beschreiben. Auf der Degradationsplattform mit einem nichtlinearen Pfad lässt sich dies in JMP gut darstellen. Dort können Sie ein Modell für alle Temperaturen erstellen. Das ist recht einfach, wenn Sie diese Plattform gefunden haben. Ich gehe davon aus, dass es die richtige ist, aber Sie sollten sie besser finden. Ich werde es Ihnen gleich in JMP demonstrieren.
Daraus erhalten Sie Ihre Modellkoeffizienten. Sie erhalten einen Achsenabschnitt, eine Steigung, eine Aktivierungsenergie sowie Standardfehler und Kovarianz. Durch die Kombination dieser Werte können Sie die Steigung und den Standardfehler der Steigung für jede Temperatur berechnen. Diese Werte können Sie dann in die Berechnung der unteren Freisetzungsgrenze einsetzen, um den entsprechenden Wert zu ermitteln.
Alle diese Modellparameter, die Standardfehler und die Korrelation erhält man einfach aus JMP. Man muss sie aber in die hier gezeigte Gleichung einsetzen. Es ist tatsächlich nicht so einfach, wie es aussieht.
Aus diesem Grund empfehlen wir die Taylor-Entwicklung der Arrhenius-Gleichung, da diese eine Polynomanpassung ermöglicht. Normalerweise ist eine Polynomentwicklung bis zur dritten Ordnung ausreichend, wofür vier verschiedene Temperaturen benötigt werden. Der große Vorteil der Modellanpassung besteht darin, dass nach der Taylor-Entwicklung Zufallsfaktoren hinzugefügt werden können. Wie bereits erwähnt, muss die Messzeit als Zufallsfaktor berücksichtigt werden. Oftmals ist es jedoch auch sinnvoll, die Charge als Zufallsfaktor einzubeziehen, um Vorhersagen über zukünftige Chargen zu treffen, nicht nur über die für die Studie verwendeten. Dadurch wird die Modelldiagnostik natürlich auch verbessert.
Wenn Sie die Arrhenius-Temperatur korrekt skalieren, sodass sie zum betrachteten Zeitpunkt null ist, fallen alle diese Terme weg, da sie null sind. Dann lassen sich Steigung und Standardfehler sehr einfach bestimmen, da dies lediglich der Koeffizient und der Standardfehler vor dem Zeitparameter in Ihrem Modell sind. Das ist viel einfacher als das, was ich auf der vorherigen Folie gezeigt habe.
Zusätzlich zur Datenexpansion dritter Ordnung kann man auch die Wechselwirkung zwischen Charge und Zeit berücksichtigen, um zu prüfen, ob die Steigung chargenabhängig ist. Hoffentlich ist das nicht der Fall, aber es ist möglich. Schlimmer noch: Wir könnten auch eine Arrhenius-Funktion für Temperatur, Zeit und Charge einbeziehen, um zu sehen, ob die Aktivierungsenergie chargenabhängig ist. Das kommt selten vor und sollte natürlich auch nicht vorkommen. Dennoch ist es ratsam, dies zu überprüfen, bevor wir Annahmen treffen.
Schauen wir uns nun JMP an, um zu sehen, wie das dort funktioniert. Ich wechsle jetzt zu JMP. Hier habe ich einen Fall, in dem ich verschiedene Chargen bei unterschiedlichen Temperaturen und über verschiedene Zeiträume untersucht habe. Betrachten wir zunächst das Ergebnis. Hier sehen Sie das Ergebnis, natürlich mit aktiviertem Ln-Wert. Es sollte bei drei verschiedenen Temperaturen (15, 25, 30 und 40 °C) über einen Zeitraum von 0 bis 36 Monaten linear sein.
Wie Sie sehen, steigt die Steigung erwartungsgemäß mit der Temperatur. Dies lässt sich leicht mit der Arrhenius-Gleichung beschreiben. Jede Charge wird zu jedem Messzeitpunkt doppelt gemessen. Typischerweise treten auch hier Messabweichungen von Tag zu Tag auf. Beispielsweise liegen alle Messwerte nach drei Monaten über dem Regressionswert, was darauf hindeutet, dass die Messwerte an diesem Tag zu hoch waren. Im neunten Monat hingegen sind sie typischerweise zu niedrig. Offensichtlich ist diese Kurve verfälscht durch Messrauschen. Dies ist durchaus üblich, da die Messungen zu sehr unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgen und die Messwerte an manchen Tagen leicht von denen an anderen abweichen können. Die Auswirkungen dieses Rauschens werden wir gleich sehen.
Beginnen wir mit der Modellierung. Sie können die Degradationsanalyse in JMP aufrufen. Dort lassen sich die Temperaturen nicht kombinieren, sondern nur temperaturabhängig analysieren. Dies entspricht der ICH-Richtlinie. Ich habe die Analyse hier für 15 Grad geöffnet. Bei einem Signifikanzniveau von 0,25 wird geprüft, ob eine gemeinsame Steigung und ein gemeinsamer Achsenabschnitt angenommen werden können. Ist der p-Wert kleiner als 0,25, müssen separate Achsenabschnitte und Steigungen verwendet werden. Beispielsweise können Sie hier für 15 Grad gemäß der ICH-Richtlinie und diesem Signifikanzkriterium eine gemeinsame Steigung annehmen, erhalten aber unterschiedliche Achsenabschnitte.
Dann erstellt man mit diesen unterschiedlichen Achsenabschnitten und der gemeinsamen Steigung ein gemeinsames Intervall für jede Regressionsgerade und nimmt dann die Bezeichnung „Charge“, in diesem Fall Charge B. Anschließend gibt man an, wo diese die Spezifikationsgrenze, die untere Spezifikationsgrenze, erreicht (Ln-Skala). Dies entspricht der Haltbarkeit, in diesem Fall 55 Monate.
Die Methode ist zwar sehr einfach, birgt aber einige Probleme. Erstens besteht bei diesem Signifikanzniveau von 0,25 natürlich ein hohes Risiko, fälschlicherweise signifikante Ergebnisse zu erhalten, die unterschiedliche Steigungen erfordern, was aber möglicherweise gar nicht nötig ist. Schlimmer noch: Man betrachtet lediglich die schlechteste der ersten drei Chargen. Es ist nämlich sehr unwahrscheinlich, dass die schlechteste Charge, die man jemals herstellen wird, zu den ersten drei gehört. Dies kann später bei der weiteren Überprüfung zu erheblichen Problemen führen. Obwohl die Methode einfach ist, raten wir davon ab.
Natürlich können Sie genau dieselben Modelle auch in „Modell anpassen“ erstellen, wie ich hier zeige. Zuerst betrachten wir die Temperatur, später kombinieren wir die Parameter. Dort können Sie Zeit, Charge und das Produkt aus Zeit und Charge eingeben, in diesem Fall für 15 Grad. Der Term „Zeit × Charge“ berücksichtigt, dass die Steigung chargenabhängig sein kann und daher keine einheitliche Steigung verwendet werden darf. Der p-Wert ist zwar hoch, aber ich verwende p-Werte ungern, da sie sehr empfindlich auf Stichprobengröße, Signal-Rausch-Verhältnis usw. reagieren. Ich bevorzuge Informationskriterien, die robuster gegenüber unterschiedlichen Stichprobengrößen und Rauschpegeln sind. Ich bevorzuge das Akaike-Informationskriterium (AIC), das der negativen Log-Likelihood entspricht – je niedriger, desto besser.
Wenn ich die Variable „Zeit mal Charge“ herausnehme, ergibt sich ein Wert von 188-… Tatsächlich sinkt er auf -193, was bedeutet, dass es sich um ein besseres Modell handelt. Damit habe ich die Verwendung einer gemeinsamen Steigung begründet. Als Nächstes kann ich die Chargennummer betrachten. Der p-Wert ist zwar immer noch im oberen Bereich, aber ich verwende nicht den p-Wert, sondern das Informationskriterium. Wenn ich diese Variable herausnehme, sinkt der Wert von 100 - 3 auf -195. Er sinkt also weiter. Auf diese Weise habe ich ebenfalls die Verwendung eines gemeinsamen Achsenabschnitts begründet.
Wie bereits erwähnt, ist hier Vorsicht geboten, da diese Zahlen nicht unabhängig sind. Ich teile dies JMP vorerst nicht mit. Sie können dies besser korrigieren, indem Sie „Modell anpassen“ verwenden und dasselbe Modell erstellen. Der einzige Unterschied besteht darin, dass ich nun den Messtag als Zufallsfaktor hinzufüge. Dadurch kann ich berücksichtigen, dass diese Messungen gruppiert sind und die Zahlen desselben Tages aus derselben Analyse stammen. Sie sehen nun, dass Sie unterschiedliche p-Werte erhalten. Betrachtet man die Informationskriterien, sieht man, dass das Produkt aus Chargennummer und Zeit -207 ergibt. Der Wert sinkt auf -239. Ein besseres Modell mit begründeter gemeinsamer Steigung. Was passiert nun, wenn ich die Chargennummer entferne? Es bleibt gleich wie zuvor, nur mit dem Messtag hinzugefügt. Der Wert beträgt -239. Tatsächlich steigt er nun auf -236. Ich sollte diesen Faktor nicht entfernen, was bedeutet, dass ich keinen gemeinsamen Achsenabschnitt annehmen kann.
Das ist ein gutes Beispiel dafür, warum Sie den Messtag angeben müssen, denn sonst könnten Sie durch die Abhängigkeit der Zahlen getäuscht werden. Wenn Sie, wie bereits erwähnt, über verschiedene Temperaturen modellieren möchten, ist das recht einfach. Gehen Sie einfach zur Degradationsdatenanalyse und fügen Sie diesen nichtlinearen Teil hinzu. Tatsächlich ist die Arrhenius-Gleichung bereits integriert, und Sie erhalten für alle vier Temperaturen einen gemeinsamen Achsenabschnitt, eine gemeinsame Steigung und eine gemeinsame Aktivierungsenergie.
Ich habe jedoch gerade gezeigt, dass die gemeinsame Steigung zwar in Ordnung ist, der gemeinsame Achsenabschnitt aber fragwürdig. Wir benötigen tatsächlich separate Achsenabschnitte und gemeinsame Steigungen, was hier nicht möglich ist. Sie können jedoch separate Parameter für alle Chargen festlegen. Dadurch erhalten Sie separate Achsenabschnitte, separate Steigungen und in diesem Fall eine gemeinsame Aktivierungsenergie, was meiner Meinung nach sinnvoll ist.
Eine Kombination aus gemeinsamer Steigung und getrennten Achsenabschnitten ist hier nicht möglich. In JMP gibt es jedoch eine Lösung. Auf der nichtlinearen Plattform können Sie Ihre eigene Ausgleichsgleichung erstellen. Dort ist es mit der Arrhenius-Gleichung möglich, wie Sie hier sehen, eine gemeinsame Aktivierungsenergie und eine gemeinsame Steigung, aber getrennte Achsenabschnitte zu erhalten. Es ist also machbar.
Die Herausforderung besteht darin, dass man keine Zufallsfaktoren einbeziehen kann. Es ist schwierig zu korrigieren, da es sich nicht um unabhängige Messungen handelt. Auch die Chargenzugehörigkeit kann nicht als Zufallsfaktor berücksichtigt werden. Es ist daher schwierig, ein Modell zu erstellen, das Chargen im Allgemeinen beschreibt, was aber typischerweise erforderlich ist.
Dafür verwenden wir gerne das Fit-Modell und geben die Taylor-Entwicklung der Arrhenius-Gleichung ein, wie hier gezeigt. Natürlich bis zur ersten, zweiten und dritten Ordnung, wobei wir die Chargennummer für unterschiedliche Achsenabschnitte einsetzen. Wir verwenden Chargennummer mal Zeit, um zu berücksichtigen, dass sich möglicherweise eine andere Steigung ergibt – hoffentlich nicht. Schlimmer noch: Wir können auch die Arrhenius-Zeit mal Chargennummer verwenden, um zu korrigieren, dass die Aktivierungsenergie möglicherweise chargenabhängig ist, was ungewöhnlich sein kann.
Betrachtet man den AICc-Wert, wird diese Zeit nicht zuerst abgezogen, und man sieht einen Wert von -730. Welch ein Glück! Er sinkt weiter auf -67. Es ist ein besseres Modell. Ich habe nun bewiesen, dass ich eine gemeinsame Aktivierungsenergie annehmen kann. Bei gleicher Chargennummer multipliziert mit der Zeit ergibt sich ein grenzwertiger p-Wert. Aber auch hier sieht man beim Blick auf den Akaike-Index, dass er weiter sinkt. Ich kann nun auch belegen, dass ich eine gemeinsame Steigung annehmen kann, was natürlich sehr vorteilhaft ist. Auch dies ist in diesem Modell möglich.
Wie Sie hier unten sehen können, habe ich den Messtag als Zufallseffekt eingefügt, da dies im Fit-Modell problemlos möglich ist. In der Degradationsplattform ist dies nicht möglich.
Hoffentlich haben Sie hier gesehen, dass es viele verschiedene Möglichkeiten gibt, die Steigungen zu berechnen. Ich habe hier versucht, den Einfluss auf Ihre untere Freigabegrenze zu ermitteln. Wenn Sie dieses kleine Skript ausführen, sehen Sie, dass es viele verschiedene Möglichkeiten gibt... Ich könnte es temperaturbasiert oder temperaturbasiert mit zufälliger Zeit berechnen. Diese Degradationsplattform würde alle Parameter einzeln berücksichtigen, die nichtlinearen und so weiter, die Taylor-Gleichung ohne zufällige Zeit und die Taylor-Gleichung mit zufälliger Zeit.
Hier gebe ich einfach die Steigungen und Standardwerte ein, die wir aus diesen Modellen erhalten. Hier sehen Sie die untere Freigabegrenze, wenn Sie nur eine Messcharge freigeben. Sie sehen auch, dass die von uns empfohlene Methode, die Taylor-Entwicklung mit zufälliger Zeit, eine der höchsten Freigabegrenzen ergibt. Eine höhere Freigabegrenze verringert natürlich das Risiko von Problemen bei der späteren Überprüfung. Daher fordern wir, dass alle Chargen bei etwa 10,09 beginnen. Andernfalls können wir nicht sicherstellen, dass sie bis zum Ende der Haltbarkeitsdauer noch funktionieren.
Sie können sehen, dass wir, wenn wir die zufällige Zeit nehmen und sie nur bei 15 Grad anwenden – hier haben wir die Anforderung, dass es sich um 15 Grad handelt, ohne die Werte zu kombinieren –, einen noch höheren Freigabegrenzwert erhalten. Das liegt aber daran, dass man durch die Verwendung eines separaten Modells weniger Freiheitsgrade erhält. Wir können tatsächlich einen niedrigeren Freigabegrenzwert ermitteln, auf den Sie sich durch die Erstellung eines temperaturübergreifenden Modells verlassen können. Wie Sie rechts sehen, können Sie den Grenzwert weiter reduzieren, wenn Sie zu Beginn zwei Messungen durchführen und die Freigabe in einem Batch durchführen, um Messrauschen zu unterdrücken. Wenn Sie zehn Messungen durchführen, können Sie ihn noch weiter senken. Wie viele Messungen möchten Sie zu Beginn durchführen?
Die Freigabe von Chargen hängt natürlich vom Messrauschen ab, das sich im Engpass verteilt. Die gewählte Methode ist jedoch entscheidend. Werden die nicht unabhängigen Messungen nicht berücksichtigt, kann es leicht zu einem zu niedrigen Freigabelimit kommen, was später bei der laufenden Verifizierung zu Problemen führt.
Wenn Sie Chargen allgemein beschreiben möchten, beispielsweise zur Bestimmung der Haltbarkeit, müssen Sie Chargen als Zufallsfaktor hinzufügen. Ich füge nun sowohl Charge als auch Messtag als Zufallsfaktoren hinzu. Damit beschreibe ich nicht nur die drei Chargen meiner Studie, sondern Chargen im Allgemeinen. Anschließend können Sie direkt zum Profiler wechseln. Ich habe die Arrhenius-Temperatur auf 40,272 eingestellt, was 15 Grad Celsius entspricht. Hier sehen Sie den Stand der Haltbarkeit. Das Unternehmen möchte eine Haltbarkeit von 24 Monaten nachweisen. Betrachtet man die allgemeine Kurve aller Chargen, so liegt sie deutlich innerhalb des zulässigen Bereichs. Dieses Unternehmen kann problemlos eine Haltbarkeit von mindestens 24 Monaten bei 15 Grad nachweisen.
Sie sehen, dass ich ein einseitiges Alpha von 5 % verwende, da das Problem nur einseitig auftritt. Wenn ich jedoch vorhersagen möchte, wo einzelne Messwerte liegen könnten – da hier nur die beiden Linien angezeigt werden –, kann ich dasselbe Modell erneut anwenden. Ich habe lediglich mein einseitiges Alpha auf 0,135 % geändert, was dem Bereich von ±3 Sigma entspricht. Unten sehen Sie weiterhin dasselbe. Durch die Änderung des Alphas wird die Linie natürlich etwas breiter. Anschließend möchte ich die Vorhersagegrenzen hier unten anzeigen.
Leider lassen sich in Version 17 keine Vorhersagegrenzen im Profiler anzeigen. Ich wechsle daher gleich zur Early-Adapter-Version 18. Diese ist zwar noch nicht veröffentlicht, wird aber bald verfügbar sein. Ich führe dort dasselbe Modell aus, denn der große Vorteil von Version 18 ist, dass man sowohl Konfidenzintervalle als auch Vorhersagegrenzen bzw. individuelle Konfidenzintervalle im Profiler sehen kann. Diese Werte geben an, wo die einzelnen Messwerte mit der jeweiligen Lagerfähigkeit dieser Chargen liegen können. Man kann davon ausgehen, dass die Werte leicht unterhalb der unteren Spezifikationsgrenze liegen.
Für die laufende Überprüfung empfehlen wir, die Anforderung festzulegen, dass der Wert innerhalb des Vorhersageintervalls liegen sollte, welches etwas größer als die Spezifikationsgrenze ist. Dadurch lassen sich auch Abweichungen aufgrund von Messproblemen vermeiden.
Hoffentlich haben Sie erkannt, dass die Haltbarkeitsprüfung und -verifizierung einige Fallstricke birgt. JMP bietet jedoch ein gutes Werkzeugset, um diese Fallstricke zu umgehen und die Prüfung korrekt durchzuführen. Abschließend möchte ich noch einmal auf meine Präsentation zurückkommen und die eingangs angesprochenen Punkte erneut aufzeigen, da wir diese nun besprochen haben. Wenn wir bei Kunden die Haltbarkeit prüfen, empfehlen wir dringend, diese in eine Freigabegrenze umzuwandeln. So stellen Sie sicher, dass alle zukünftigen Chargen die Haltbarkeitsvorgabe erfüllen, da Sie eine Anforderung für den Start festlegen.
Erstellen Sie alle Modelle mit den Ln-Daten. Aktivieren Sie dazu einfach die Sperre im Modelldialogfenster, und Sie erhalten die erwartete lineare Regression. Berücksichtigen Sie die Zeit als Zufallsfaktor im Modell. So können Sie korrigieren, dass die Messwerte wahrscheinlich nicht an allen Tagen gleich sind. Erstellen Sie anschließend ein Modell über verschiedene Temperaturen mithilfe der Taylor-Entwicklung der Arrhenius-Gleichung – das ist ganz einfach. Achten Sie dabei unbedingt darauf, keine Mehrfachmessungen durchzuführen. Der Zeitpunkt 0 sollte nur bei einer Temperatur erfasst werden.
Bei der fortlaufenden Überprüfung der Haltbarkeit empfehlen wir die ICH-Methode nicht, da sie davon ausgeht, dass der schlechteste Wert der ersten drei Werte ermittelt wird, was wahrscheinlich nicht der Fall ist. Es ist außerdem sehr wichtig, bei der Berechnung des Grenzwerts die korrekte Steigung und die richtigen Freiheitsgrade zu verwenden. Liegt keine unabhängige Messung vor, reicht n-1 nicht aus. Der analytische Wert muss als Zufallsfaktor berücksichtigt werden.
Und schließlich, aber nicht weniger wichtig, spezifizieren Sie bitte Ihre laufende Überprüfung. Diese sollte dem von Ihnen für die Chargen zur Bestimmung der Haltbarkeit festgelegten Vorhersageintervall entsprechen. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir hoffen, Sie haben Anregungen erhalten, wie Sie die Haltbarkeit mithilfe von JMP optimal bestimmen können. Vielen Dank.
