Les entreprises pharmaceutiques doivent démontrer la durée de conservation de l'emballage en mesurant les performances du produit au fil du temps à température de stockage. Pour accélérer le test, celui-ci est souvent réalisé à température élevée. Bien qu'Arrhenius ait démontré en 1889 comment combiner les résultats obtenus à différentes températures dans un seul modèle, de nombreuses entreprises continuent d'analyser chaque température séparément. La stratification des données en différents modèles n'est pas rentable.
De plus, une vérification continue de la durée de conservation doit être effectuée, exigeant souvent que toutes les observations individuelles soient conformes aux spécifications. En raison du bruit de mesure, ce critère est souvent non respecté. Il serait donc préférable d'exiger que les mesures se situent dans les intervalles de prédiction de l'étude initiale de durée de conservation, ce qui constitue une exigence moins contraignante.
JMP intègre l'équation d'Arrhenius dans sa plateforme Dégradation/Chemin non linéaire/Taux constant. Cependant, cette plateforme ne propose pas certaines des fonctionnalités avancées de la plateforme Modèle d'ajustement, telles que le graphique des résidus studentisés, la transformation de Box-Cox, les facteurs aléatoires et les intervalles de prédiction.
Cette présentation démontre comment l'équation d'Arrhenius peut être saisie dans la plateforme Fit Least Squares en effectuant un développement de Taylor avec seulement quatre termes, ainsi que comment un flux de travail JMP peut faciliter les calculs.
Merci de me donner l'occasion de parler de la façon dont nous, en tant que partenaires de JMP, aidons nos clients à réduire leurs coûts et surtout à éviter les non-conformités lors des calculs intelligents de durée de conservation et de la vérification de cette durée.
Je vais d'abord décrire certains problèmes rencontrés chez nos clients concernant les études de durée de conservation, et plus particulièrement leur application lors des vérifications continues. Concernant ces études, la durée de conservation est définie à partir de plusieurs lots, généralement 3 ou 4, au cours desquels l'évolution est mesurée. Bien entendu, le niveau final dépend du point de départ et de la pente observée. Idéalement, cette pente est identique pour tous les lots.
Cependant, on constate souvent que les lots commencent à des niveaux différents. Cela peut poser problème car, lors des vérifications ultérieures, les lots suivants pourraient également commencer à un niveau différent. Si leur niveau initial est inférieur, la durée de conservation mesurée risque d'être hors spécifications.
Ce que nous recommandons, c'est de convertir la durée de conservation en une exigence lors de la libération du lot. Autrement dit, quelle doit être la valeur initiale (temps 0) pour garantir le respect des spécifications à la fin de la durée de conservation ? J'y reviendrai plus tard.
On constate très souvent que la régression linéaire est effectuée sur une échelle absolue, alors que la dégradation est relative. Si la dégradation est importante, on ne décrit pas en réalité son taux. La solution est simple : il suffit d'appliquer le logarithme népérien (Ln) aux données avant d'effectuer la régression.
Excusez-moi, Pierre, de vous interrompre. Je vois un bouton indiquant que Zoom partage votre écran.
Je crois que c'est parti maintenant.
Est-il possible de masquer la barre des tâches ? Elle est assez volumineuse. On dirait une double barre des tâches en bas de l'écran.
Bon, essayons autre chose. Je me demande si ça me plaît, alors c'est peut-être mieux ?
Bien mieux, oui.
Puisque je suis actuellement en mode présentation, je devrais peut-être l'afficher en mode présentation.
Oui, ça a l'air bien.
Je vais faire un essai avant de continuer, juste pour voir, car ensuite, quand je partagerai un fichier JMP, je procéderai ainsi. J'ai alors peur que vous voyiez la barre des tâches pendant que je travaille sur JMP.
Ça me va, oui, je suppose.
Devrions-nous procéder ainsi ?
Faisons comme ça.
Quand je fais une présentation PowerPoint, je la fais en mode présentation. Je trouve que c'est plus efficace.
Absolument. Parfait. Merci.
Je suppose qu'on recommence tout à zéro.
Il faut recommencer. Désolé pour ça.
Cela dure environ deux minutes, donc ce n'est pas une grande catastrophe.
Merci de me donner l'occasion de parler de la façon dont nous, en tant que partenaires JMP chez NNE, aidons nos clients à réaliser de meilleures études de durée de conservation et surtout à minimiser le nombre de non-conformités lors de la vérification.
Tout d'abord, je vais vous décrire brièvement les problèmes que nous rencontrons avec les études de durée de conservation, et plus particulièrement la vérification continue. Nous allons nous assurer que la durée de conservation que vous avez indiquée reste valide. Cela se fait à intervalles réguliers en testant certains lots. Si vous examinez la première étude réalisée, celle de l'estimation de la durée de conservation, vous définissez cette durée, puis vous prélevez généralement un ensemble de lots (3 ou 4) que vous laissez se dégrader au fil du temps. Vous mesurez la dégradation de ces quatre lots au fil du temps et vous pouvez ensuite calculer la durée de conservation prévue.
Mais le niveau observé au fil du temps dépend bien sûr de la pente de la courbe de dégradation, qui est l'objectif principal. Dans une étude de durée de conservation, cela dépend aussi, évidemment, du point de départ. Comme votre étude d'estimation de la durée de conservation ne porte que sur trois ou quatre lots, et que vous allez la vérifier sur d'autres lots ultérieurement, si ces derniers ont un niveau initial inférieur à celui des lots de votre étude initiale, la vérification pourrait être compromise, même si la dégradation n'est pas plus importante du simple fait d'un niveau initial plus bas.
Notre solution consiste à convertir l'équation de durée de conservation en une valeur initiale permettant de gagner du temps, une simple limite de libération. Cette valeur doit être supérieure à la valeur requise à la fin de la durée de conservation, afin de ménager une marge de manœuvre. Ainsi, vous êtes moins sensible aux lots futurs, car vous vous assurez qu'ils démarrent avec une valeur suffisamment élevée. Nous constatons également souvent que la régression est effectuée sur une échelle absolue, alors que la dégradation est relative. Nous recommandons vivement d'appliquer le logarithme népérien (Ln) à vos données avant d'effectuer la régression.
On constate également que de nombreuses entreprises rencontrent d'importants problèmes de reproductibilité des mesures. La durée de conservation représente le cas de mesure le plus complexe, car il est nécessaire de mesurer les lots à des moments très différents, généralement espacés de plusieurs années. Bien entendu, tout évolue, et sans un système de mesure très stable, la courbe de régression présente un bruit important. Il est possible de réduire ce bruit en intégrant le moment de la mesure comme facteur aléatoire dans le modèle.
On constate fréquemment que les entreprises effectuent des tests de durée de conservation à différentes températures, ce qui est une excellente pratique pour accélérer le processus. Cependant, pour une raison inconnue, les températures sont généralement modélisées indépendamment les unes des autres. Il est très rare de voir des modèles prenant en compte l'ensemble des températures. On obtient souvent un seul modèle pour toutes les températures. Or, nous recommandons fortement de modéliser sur plusieurs températures, car cela permet de disposer d'un plus grand nombre de degrés de liberté pour estimer les résidus.
Dans le même ordre d'idées, on constate également que pour modéliser les températures individuellement, il faut bien sûr disposer de mesures initiales (à l'instant 0) pour chaque température. Or, il s'agit en réalité de la même mesure utilisée, car à l'instant 0, elle correspond à la valeur de départ. Il faut donc être vigilant lorsqu'on applique le modèle à différentes températures, afin d'éviter, par exemple, d'avoir quatre fois la même observation au même endroit en cas de températures erronées.
Il est crucial, lors de la modélisation des variations de température, de n'avoir qu'un seul enregistrement à une température donnée. Le choix de la température importe peu, puisqu'il s'agit de la température initiale (instant 0). C'est le genre de problème que l'on rencontre lors de la définition de la durée de conservation. Voici quelques solutions que nous proposons.
Ensuite, lors de la vérification de la durée de conservation, c'est-à-dire une fois que vous avez défini une certaine durée de conservation, vous effectuez des contrôles réguliers pour prouver que cette durée de conservation est toujours valide. Il existe une directive ICH à ce sujet. Cette directive est également incluse dans JMP. Vous le verrez dans un instant. Concrètement, vous réalisez trois ou quatre lots types, puis vous calculez l'intervalle de confiance de la pente du lot le plus défavorable afin de déterminer la durée de conservation.
Mais cela se complique un peu, car on suppose alors avoir examiné le premier lot parmi les trois premiers, ce qui est rarement le cas. C'est d'ailleurs pourquoi nous déconseillons la méthode ICH, car elle engendre souvent des problèmes de vérification.
On constate souvent que l'estimation de l'erreur standard de la pente est trop optimiste car elle repose sur l'hypothèse d'observations indépendantes, et donc d'un nombre de degrés de liberté de n-1. Or, il arrive fréquemment que plusieurs mesures soient effectuées simultanément. En présence de différences analytiques univoques, les mesures ne sont plus indépendantes et il est nécessaire de corriger ce biais en ajustant les degrés de liberté effectifs. Intégrer la date de mesure comme facteur aléatoire ne suffit pas.
On obtient alors généralement une erreur standard légèrement supérieure, ce qui peut paraître problématique. En réalité, cela augmente la valeur minimale requise pour la valeur initiale, minimisant ainsi le risque d'échec de la vérification.
Enfin, et c'est un point essentiel, de nombreuses entreprises affirment encore que lors de la vérification, toutes les mesures doivent être conformes aux spécifications. Or, en cas de problème de mesure (et il y en a toujours), la durée de conservation peut être hors spécifications. Nous recommandons donc de construire un modèle approprié avec les degrés de liberté adéquats. Ce modèle doit être basé sur les mêmes données que celles utilisées pour définir la durée de conservation, afin de créer un intervalle de prédiction des observations futures. Cet intervalle sera généralement légèrement plus large que l'intervalle de spécification, minimisant ainsi le risque de non-conformité.
Je vais maintenant décrire brièvement les formules et les plateformes, ainsi que leur emplacement dans JMP. Je le ferai rapidement, car vous trouverez certainement les formules dans le support de présentation par la suite, et je pense qu'il est plus intéressant de passer directement à la démonstration dans JMP. Mais commençons par aborder la question de la limite de publication.
Comment convertir la pente et la valeur standard de la pente en limite de libération initiale ? Prenons l’exemple d’un produit dont la concentration diminue avec le temps, et pour lequel nous disposons d’une limite inférieure de spécification. Il suffit alors, comme indiqué dans les recommandations VSO relatives à la stabilité, à l’évaluation et aux données scientifiques maximales, de soustraire à la limite inférieure de spécification la pente estimée, la durée de conservation (soit la diminution de la concentration au cours de la durée de conservation), et enfin de prendre en compte l’incertitude. Celle-ci provient de l’erreur standard de la pente et de l’écart type de mesure de la valeur initiale.
Nous utilisons simplement cette formule, à ceci près que nous convertissons le quantile normal en quantile t, car l'écart type est inconnu. Pour estimer la répétabilité des mesures, nous utilisons l'IMC du modèle. Hormis cela, la procédure est conforme aux recommandations de la VSO. Lors de la construction de votre modèle, vous obtiendrez la pente à partir de votre JMP de modélisation, les degrés effectifs également à partir du JMP de modélisation (calculés à l'aide de l'équation ci-dessous), l'erreur type sur la pente et l'erreur résiduelle.
À partir de là, il suffit d'intégrer cette valeur dans la formule pour obtenir la limite inférieure de déclenchement. Si l'un des goulots d'étranglement s'avère être le bruit de mesure à la valeur initiale, il est possible d'effectuer plusieurs mesures initiales et d'en calculer la moyenne, ce qui permet de réduire ce bruit d'un facteur √N. Toutefois, ces mesures nécessitent un traitement analytique complexe.
Ensuite, pour modéliser le poids en fonction du temps, il vous suffit d'utiliser l'option « Ajuster le modèle ». Vous pourrez alors effectuer votre régression. Nous vous recommandons fortement de verrouiller votre résultat, car avec une réaction à vitesse constante, la relation sera alors linéairement proportionnelle au temps. Bien sûr, si les décroissances sont faibles, vous pouvez aussi effectuer la modélisation sans verrouillage. Mais pourquoi se soucier de la taille du résultat ? Un simple verrouillage suffit, et cela fonctionnera quelle que soit l'amplitude de la décroissance.
Pour modéliser la dégradation en fonction de la température, il faut utiliser l'équation d'Arrhenius, qui permet de décrire les dégradations à différentes températures grâce à une énergie d'activation. En utilisant la plateforme de dégradation avec un chemin non linéaire, on peut facilement modéliser ce phénomène dans JMP et y construire un modèle pour toutes les températures. C'est assez simple à faire si vous trouvez cette plateforme. Je suppose que c'est la bonne, mais il vaut mieux la trouver. Je vais vous en faire une démonstration dans JMP dans un instant.
À partir de là, vous obtiendrez le coefficient de votre modèle. Vous disposez d'une ordonnée à l'origine, d'une pente, d'une énergie d'activation, ainsi que de leurs erreurs standard et d'une matrice de covariance. En combinant ces valeurs, vous pouvez calculer la pente à chaque température, ainsi que son erreur standard. Vous pouvez ensuite utiliser ces données pour déterminer la limite inférieure de rejet, et vous connaîtrez ainsi sa valeur optimale.
Tous ces paramètres du modèle, ainsi que les erreurs standard et la corrélation, proviennent directement de JMP. Il faut ensuite les intégrer à l'équation que je vous ai présentée. En réalité, ce n'est pas aussi simple qu'il n'y paraît.
C'est pourquoi nous recommandons d'effectuer un développement de Taylor de l'équation d'Arrhenius. Ce développement permet d'obtenir un modèle polynomial. En général, un développement jusqu'au troisième ordre est suffisant, ce qui nécessite quatre températures différentes. L'avantage d'utiliser l'outil « Ajuster le modèle » après avoir effectué le développement de Taylor est de pouvoir y intégrer des facteurs aléatoires. Comme mentionné précédemment, il est nécessaire d'inclure le temps de mesure. Cependant, il est souvent utile d'inclure également le lot afin de prédire le comportement des lots futurs, et pas seulement de ceux utilisés pour l'étude. On obtient ainsi un meilleur diagnostic du modèle.
Si vous normalisez correctement votre température d'Arrhenius, de sorte qu'elle soit nulle à l'instant considéré, tous les termes s'annulent. Il devient alors très facile de calculer la pente et l'erreur standard, car il s'agit simplement du coefficient et de l'erreur standard associés au paramètre temporel de votre modèle. C'est beaucoup plus simple que ce que j'ai montré sur la diapositive précédente.
Ensuite, on peut également ajouter, en plus du développement en série du troisième ordre, le produit du lot par le temps, ainsi que l'interaction entre le lot et le temps, afin de déterminer s'il existe une pente dépendant du lot. Espérons que ce ne soit pas le cas, mais cela reste possible, voire pire. Nous avons également intégré un modèle d'Arrhenius température-temps multiplié par le lot pour vérifier si l'énergie d'activation dépend du lot. Ce cas de figure est rare et, bien sûr, ne devrait pas se produire. Il est néanmoins judicieux de vérifier avant de formuler des hypothèses.
Passons maintenant à JMP pour voir comment cela fonctionne. Je vais donc ouvrir JMP. J'ai ici un cas où j'ai étudié des lots à différentes températures et pendant différentes durées. Observons d'abord le résultat. Vous voyez ici le résultat, bien sûr, avec le logarithme népérien (Ln) activé. La relation est censée être linéaire à trois températures différentes : 15, 25, 30 et 40 °C, sur une période de 0 à 36 mois.
Comme vous pouvez le constater, et comme prévu, plus la température est élevée, plus la pente est forte. Ceci s'explique aisément par l'équation d'Arrhenius. Chaque lot est mesuré en double à chaque point de mesure. On observe également une variation typique des mesures d'un jour à l'autre. Par exemple, toutes les mesures effectuées à trois mois sont supérieures à la courbe de régression, ce qui indique une surestimation à ce moment-là. À l'inverse, à neuf mois, les valeurs sont généralement sous-estimées. De toute évidence, cette courbe est affectée par… ou plutôt, ces valeurs sont faussées par le bruit de mesure. C'est assez courant, car les mesures sont effectuées à des moments très différents, et il est tout à fait possible d'obtenir des valeurs plus élevées certains jours que d'autres. Vous verrez l'influence de ce bruit dans un instant.
Commençons la modélisation. Vous pouvez effectuer une analyse de dégradation dans JMP. Il n'est pas possible de combiner les températures, mais vous pouvez procéder par température. Cette approche est conforme aux recommandations ICH. J'ai ouvert un exemple pour une température de 15 degrés. Le principe est le suivant : avec un seuil de signification de 0,25, on vérifie si l'on peut supposer une pente et une ordonnée à l'origine communes. Si la valeur p est inférieure à 0,25, il faut utiliser des ordonnées à l'origine et des pentes distinctes. Par exemple, pour une température de 15 degrés, en suivant les recommandations ICH et ce critère de signification, on peut supposer une pente commune, mais les ordonnées à l'origine seront différentes.
Ensuite, avec ces différentes ordonnées à l'origine et pente commune, vous créez un intervalle commun sur chaque droite de régression, puis vous prenez le terme « lot », qui dans ce cas est le lot B. Ensuite, vous indiquez où cela atteint la limite de spécification, la limite de spécification inférieure, l'échelle Ln, c'est-à-dire votre durée de conservation, dans ce cas, 55 mois.
C'est très facile à faire, mais cette méthode présente certains problèmes. Premièrement, ce seuil de signification de 0,25 augmente considérablement le risque d'obtenir des résultats faussement significatifs, car il faudrait des pentes différentes, ce qui n'est pas forcément nécessaire. Pire encore, on ne considère que le pire des trois premiers lots. Or, il est peu probable que le pire lot que vous produirez figure parmi les trois premiers. Cela peut engendrer de sérieux problèmes lors des vérifications ultérieures. Bien que simple, cette méthode n'est pas recommandée.
Bien sûr, vous pouvez créer exactement les mêmes modèles dans l'outil « Ajuster le modèle », c'est ce que je vous montre ici. Commençons par la température, puis nous combinerons les résultats. Vous pouvez y indiquer le temps, le lot et l'interaction temps × lot, ici pour 15 degrés. L'interaction temps × lot permet de prendre en compte la dépendance potentielle de la pente au lot ; il est donc important d'éviter une pente unique. On constate une valeur p élevée, mais je préfère éviter les valeurs p car elles sont très sensibles à la taille de l'échantillon, au rapport signal/bruit, etc. Je privilégie les critères d'information, plus robustes face aux variations de taille d'échantillon et de niveau de bruit. Je préfère le critère d'information d'Akaike (AIC), qui correspond à la log-vraisemblance négative ; plus la valeur p est faible, mieux c'est.
Si je supprime l'effet du nombre de lots, la valeur passe de 188 à -193, ce qui indique un meilleur modèle. J'ai ainsi justifié l'utilisation d'une pente commune. Je peux ensuite examiner l'effet du nombre de lots. Sa valeur p est plus limite, toujours élevée, mais je ne l'utilise pas ; je me base sur le critère d'information. Si je supprime l'effet du nombre de lots, la valeur passe de 100 à -195. Elle continue de baisser. De cette manière, j'ai également justifié l'utilisation d'une ordonnée à l'origine commune.
Cependant, comme je l'ai mentionné précédemment, soyez prudent car ces nombres ne sont pas indépendants. Je ne le signale pas à JMP pour l'instant. Vous pouvez obtenir un meilleur résultat en utilisant l'outil « Ajuster le modèle » et en appliquant le même modèle. La seule différence est que j'intègre maintenant le jour de mesure comme facteur aléatoire. Je peux ainsi corriger le fait que ces mesures sont groupées et que les nombres d'un même jour proviennent de la même analyse. Vous pouvez maintenant constater que les valeurs p sont différentes. En observant les critères d'information, vous pouvez voir que le produit du numéro de lot par le temps est de -207, ce qui diminue à -239. Le modèle est meilleur, la pente commune est justifiée. Mais voyez maintenant ce qui se passe lorsque je retire le numéro de lot. Le résultat est le même qu'avant, avec simplement l'ajout du jour de mesure : -239. En fait, il augmente à -236. Je ne devrais pas retirer ce facteur, ce qui signifie que je ne peux pas supposer une ordonnée à l'origine commune.
C'est un bon exemple qui illustre pourquoi il est essentiel de préciser le jour de mesure ; sans cela, les résultats pourraient être erronés car les nombres ne sont pas indépendants. Si vous souhaitez modéliser la dégradation en fonction de la température, comme je l'ai mentionné précédemment, c'est assez simple. Il suffit d'accéder à l'analyse des données de dégradation et d'y intégrer la partie non linéaire. L'équation d'Arrhenius est déjà intégrée, ce qui vous permettra d'obtenir, pour les quatre températures, une ordonnée à l'origine, une pente et une énergie d'activation communes.
Cependant, je viens de démontrer que, oui, la pente commune convient, mais l'ordonnée à l'origine commune est discutable. Il nous faut en réalité une ordonnée à l'origine et une pente communes distinctes, ce qui est impossible ici. On peut en revanche spécifier des paramètres différents pour chaque lot. On obtient alors des ordonnées à l'origine et des pentes distinctes, mais dans ce cas précis, une énergie d'activation commune, ce qui me semble logique.
Ici, il est impossible de combiner une pente commune et des ordonnées à l'origine différentes. Cependant, JMP offre une solution. Sur la plateforme non linéaire, vous pouvez créer votre propre équation d'ajustement. Grâce à la relation d'Arrhenius, vous pouvez obtenir, comme illustré, une énergie d'activation commune, une pente commune, mais des ordonnées à l'origine différentes. C'est donc possible.
Le problème, c'est qu'on ne peut pas intégrer de facteurs aléatoires. Il est difficile de corriger le problème, car les mesures ne sont pas indépendantes. On ne peut pas non plus inclure l'effet lot comme facteur aléatoire. Il est donc difficile de construire un modèle qui décrive les lots en général, ce qui est pourtant généralement nécessaire.
Pour cela, on préfère utiliser l'outil « Ajuster le modèle » et y insérer le développement de Taylor de l'équation d'Arrhenius, comme vous le voyez ici. On peut ensuite l'appliquer aux premier, deuxième et troisième ordres, en tenant compte du numéro de lot pour obtenir différentes ordonnées à l'origine, ou en multipliant le numéro de lot par le temps afin de gérer d'éventuelles variations de pente (espérons-le, pas de différence !). Pire encore, on peut également utiliser le produit du temps d'Arrhenius par le numéro de lot pour corriger d'éventuelles variations de l'énergie d'activation liées au lot, ce qui serait surprenant.
Mais en observant l'AICc, vous ne retirez pas cette valeur en premier, et vous la voyez à -730. Quelle chance ! Elle chute à -67. C'est un meilleur modèle. J'ai maintenant justifié l'utilisation d'une énergie d'activation commune. Pour le même numéro de lot répété dans le temps, la valeur p est limite. Mais encore une fois, en observant l'AICc, on constate qu'elle continue de diminuer. Je peux maintenant justifier l'utilisation d'une pente commune, ce qui est évidemment un excellent point. Ceci est également possible avec ce modèle.
Comme vous pouvez le constater ci-dessous, j'ai inclus le jour de mesure comme effet aléatoire, car cela est facile à faire dans le modèle d'ajustement. Ce n'est pas possible dans la plateforme de dégradation.
J'espère que vous avez constaté qu'il existe de nombreuses méthodes pour calculer les pentes. J'ai cherché à déterminer l'impact sur la limite inférieure de rejet. Si vous exécutez ce petit script, vous pouvez voir qu'il existe plusieurs approches : par exemple, en fonction de la température, ou en fonction de la température avec un temps aléatoire. Cette plateforme de dégradation prend en compte tous les paramètres, individuellement, y compris les modèles non linéaires, de Taylor sans temps aléatoire et avec temps aléatoire.
Ici, je saisis simplement les pentes et les valeurs standard obtenues à partir de ces modèles. Vous pouvez ainsi observer la limite inférieure de libération pour un lot de mesures unique. La méthode que nous recommandons, à savoir le développement de Taylor avec temps aléatoire, donne l'une des limites de libération les plus élevées. Bien entendu, une limite de libération plus élevée réduit le risque de problèmes ultérieurs lors des vérifications. Dans ce cas, nous exigeons que tous les lots commencent aux alentours de 10,09. Autrement, nous ne pouvons pas garantir leur efficacité jusqu'à la fin de leur durée de conservation.
Vous pouvez constater que si nous prenons le temps aléatoire et que nous l'appliquons uniquement à une température de 15 degrés, nous obtenons une limite de rejet encore plus élevée, conformément à la condition requise de 15 degrés (sans combinaison de valeurs). Cela s'explique par le fait qu'un modèle séparé offre moins de degrés de liberté. Nous pouvons en réalité obtenir une limite de rejet inférieure, sur laquelle vous pouvez toujours vous appuyer, en élaborant un modèle pour différentes températures. Comme vous pouvez le voir à droite, si vous effectuez deux mesures au départ, puis un traitement par lots pour réduire le bruit de mesure, vous pouvez encore abaisser la limite. Avec dix mesures, vous pouvez la réduire encore davantage. Combien de mesures souhaitez-vous effectuer au départ ?
Le déclenchement des lots dépend évidemment du bruit de mesure, lequel est réparti au niveau du goulot d'étranglement. Le choix de la méthode a une incidence majeure. Sans correction pour tenir compte de l'indépendance des mesures, on risque d'obtenir une limite de déclenchement trop basse, ce qui engendrera des problèmes lors des vérifications ultérieures.
Si vous souhaitez décrire les lots en général, par exemple pour déterminer la durée de conservation, vous devez également les ajouter comme facteur aléatoire. J'ai donc inclus le lot et le jour de mesure comme facteurs aléatoires. Ainsi, je ne me contente plus de décrire les trois lots utilisés pour mon étude, mais je décris les lots en général. Vous pouvez ensuite accéder au Profiler. Je l'ai paramétré à la température d'Arrhenius de 40,272, ce qui correspond à 15 degrés Celsius. Vous pouvez observer ici l'état de la durée de conservation. L'entreprise souhaite prouver qu'elle offre une durée de conservation de 24 mois. Si vous observez la courbe générale pour tous les lots, vous constaterez qu'elle reste bien dans les limites fixées. Cette entreprise peut donc sans difficulté prouver qu'elle offre une durée de conservation d'au moins 24 mois à 15 degrés.
Vous pouvez constater que j'utilise un alpha unilatéral de 5 % car le problème ne se pose que d'un seul côté. Cependant, si je souhaite prédire les valeurs individuelles des mesures, puisque ce modèle ne montre que l'intersection des deux lignes, je peux le reproduire à l'identique. J'ai simplement modifié mon alpha à 0,135 % unilatéral, comme dans l'intervalle ±3 sigma, afin de tout décrire. Plus bas, vous constatez la même chose. Bien sûr, la zone est légèrement plus large avec l'augmentation de mon alpha. J'aimerais maintenant afficher les limites de prédiction ci-dessous.
Malheureusement, il n'est pas possible d'afficher les limites prédictives dans un profileur avec la version 17. Je vais vous présenter la version d'accès anticipé 18. Elle n'est pas encore sortie, mais le sera prochainement. J'y exécuterai le même modèle, car le principal avantage de la version 18 est l'affichage des limites de confiance dans un profileur (c'est la méthode la plus simple). Vous pouvez également visualiser les limites de prédiction ou les limites de confiance individuelles. Celles-ci indiquent les valeurs attendues pour chaque observation, compte tenu de la durée de conservation de ces lots. Vous pouvez ainsi vous attendre à des valeurs légèrement inférieures à la spécification minimale.
Pour une vérification continue, nous recommandons d'exiger que la valeur se situe dans l'intervalle de prédiction, légèrement au-delà de la limite de spécification. Cela permet également d'éviter les non-conformités dues à des problèmes de mesure.
Vous avez sans doute constaté les nombreux écueils liés à la détermination et à la vérification de la durée de conservation. Heureusement, JMP propose des outils performants pour les contourner et garantir une exécution correcte. Pour conclure, je vais revenir sur les points abordés en introduction, car nous les avons maintenant traités en détail. Lors de la détermination de la durée de conservation chez nos clients, nous recommandons vivement de la convertir en limite de production. Ainsi, vous avez la certitude que tous les lots futurs respecteront cette durée de conservation, grâce à une exigence clairement définie.
Bien sûr, effectuez tous les modèles sur des données Ln. Il suffit de verrouiller la variable dans la fenêtre de dialogue du modèle pour obtenir la régression linéaire. Intégrez le temps comme facteur aléatoire dans le modèle. Vous pourrez ainsi corriger le fait que le niveau de mesure n'est probablement pas le même tous les jours. Élaborez ensuite un modèle pour différentes températures à l'aide du développement de Taylor de l'équation d'Arrhenius, ce qui est très simple. Enfin, n'oubliez pas de ne pas inclure plusieurs enregistrements. Le point t = 0 ne doit être saisi qu'à une seule température.
Ensuite, pour la vérification continue de la durée de conservation, nous déconseillons la méthode ICH car elle suppose que l'on observe le pire des trois premiers, ce qui est rarement le cas. Il est également crucial, lors du calcul de la limite de libération, de déterminer la pente et les degrés de liberté appropriés. En l'absence de mesure indépendante, il ne suffit pas d'utiliser n-1. Il est généralement nécessaire d'intégrer la valeur analytique comme facteur aléatoire.
Enfin, et surtout, veuillez spécifier les modalités de votre vérification en cours. Celles-ci doivent correspondre à l'intervalle de prédiction que vous avez établi pour les lots utilisés afin de déterminer la durée de conservation. Merci de votre attention. Nous espérons que vous avez trouvé des idées pour optimiser la gestion de la durée de conservation avec JMP. Merci beaucoup.
