La mayoría de los análisis de eventos adversos (EA) se basan en la presencia o ausencia de eventos a nivel del paciente. Por ejemplo, si un paciente experimenta una o más cefaleas, se considera un "éxito" porque el evento ocurrió (= 1). Los pacientes que no experimentan cefalea se consideran fracasos (= 0). En los resúmenes tradicionales de seguridad, el número de pacientes que experimentan una o más cefaleas se tabula para cada grupo de tratamiento, y la proporción (o razón de probabilidades o razón de riesgos) de sujetos que experimentan cefalea se compara entre los grupos de tratamiento. Este análisis tiene limitaciones importantes. En primer lugar, los pacientes que experimentan un evento frente a muchos eventos se ponderan de forma idéntica, sin distinguir entre el número de eventos que puede experimentar un paciente (excepto los pacientes que no experimentan eventos). En segundo lugar, el momento en que ocurren estos eventos se ignora por completo en el análisis. Los equipos de estudio no tienen información sobre si los eventos ocurren al inicio del tratamiento en comparación con el final, ni si la ocurrencia de eventos es constante, aumenta o disminuye con el tiempo. El Informe de Recurrencia de la próxima versión JMP Clínico 19.0 facilita la evaluación de un ensayo clínico para detectar problemas de seguridad significativos. En esta entrada de blog, ilustramos metodologías utilizando datos de pacientes con probable enfermedad de Alzheimer de leve a moderada.
Al utilizar los estándares CDISC, los conjuntos de datos de EA o ADAE resumen los eventos que experimentaron los pacientes del estudio, pero se necesita más información para realizar un análisis de recurrencia. Es necesario definir las fechas de inicio y fin de un período de seguimiento adecuado para todos los pacientes, no solo para aquellos que experimentan un EA específico. Además, la determinación de las fechas de seguimiento adecuadas dependerá de los tipos de EA de interés para el análisis (Figura 1).
Figura 1. Seguimiento de eventos adversos particulares
- Todos los eventos incluyen cualquier EA que pueda ocurrir en el estudio una vez que se firma el consentimiento informado hasta que el paciente finaliza su participación en el estudio.
- Los eventos emergentes del tratamiento incluyen cualquier EA que pueda ocurrir durante o después de la primera dosis de la terapia del estudio determinada por el grupo de tratamiento.
- Los eventos adversos durante el tratamiento incluyen cualquier EA que pueda ocurrir durante o después de la primera dosis de la terapia del estudio y antes o en la última dosis de la terapia del estudio.
- Los eventos previos al tratamiento incluyen cualquier EA que pueda ocurrir antes de la primera dosis de la terapia del estudio.
- Los eventos fuera de tratamiento incluyen cualquier EA que pueda ocurrir después de la última dosis de la terapia del estudio.
Ohidul Siddiqui describe las limitaciones de los análisis tradicionales de EA y cómo el análisis de la función acumulativa media (FCM) puede proporcionar un análisis más informativo. En resumen, la FCM es la media del número de eventos acumulados hasta un momento determinado. Se trata de un análisis no paramétrico sin suposiciones sobre la forma de la FCM, y en cualquier punto de la función escalonada, la FCM puede interpretarse como el promedio de las curvas de EA acumuladas individuales de todos los pacientes. Los análisis de recurrencia mediante FCM se han utilizado ampliamente en aplicaciones de fabricación para evaluar la probabilidad de fallos de productos a lo largo del tiempo, y la plataforma de Análisis de Recurrencia de JMP realiza estos análisis. Sin embargo, estos análisis no se han realizado con tanta frecuencia en el desarrollo de productos médicos y su posterior revisión regulatoria. Esto puede deberse a varias razones:
- Software limitado . Como describe Siddiqui, estas metodologías están disponibles en CONFIABILIDAD DEL PROCESO , que forma parte del software SAS QC. En mi experiencia, este software rara vez estaba disponible para los equipos estadísticos involucrados en el diseño y análisis de ensayos clínicos. PROC PHREG permite realizar análisis de recurrencia con algunas suposiciones adicionales y con lo que considero una forma compleja de comunicar el período de seguimiento. Si bien esto pudo haber sido una limitación importante en el entorno regulatorio dominado por SAS en el pasado, los análisis de recurrencia aún no parecen realizarse con regularidad. Por ejemplo, no forman parte de los resultados de seguridad estándar de la FDA.
- Carga de la visualización de datos . Quizás la falta de uso regular del análisis de recurrencia se deba a la necesidad de que las visualizaciones de datos ayuden a comunicar la historia detrás de los datos. Por ejemplo, ¿alguien ha realizado alguna vez un análisis de Kaplan-Meier sin la curva que lo acompaña para comunicar un criterio de valoración específico? Es muy improbable. Sin embargo, dado el gran número de EA presentes en un ensayo clínico típico, esto supone una carga de análisis considerable. Además, es necesario contar con una forma sencilla de revisar rápidamente múltiples análisis de recurrencia para identificar las señales más importantes.
- Eventos Raros . Si bien es cierto que los EA más problemáticos tienden a ser raros, lo que hace que el análisis de recurrencia sea algo excesivo, existen algunas áreas terapéuticas con una gran cantidad de EA a las que los enfoques tradicionales de análisis de EA no les hacen ningún favor. Además, muchos EA comunes se beneficiarían de resúmenes más informativos. Incluso en situaciones donde los eventos son raros, se considera la cronología explícita de dichos eventos, lo cual resulta más informativo que simplemente resumir la incidencia.
- Conocimientos de análisis . Quizás estos métodos no se estén utilizando porque los estadísticos y científicos de datos no han explicado bien por qué son necesarios estos análisis ni cómo deben interpretarse los resultados. En este sentido, tengo mucha esperanza. Los médicos clínicos se han familiarizado con las curvas de Kaplan-Meier, y los gráficos de MCF no son muy diferentes.
JMP Clinical 19.0 soluciona muchos de los problemas mencionados. El análisis es rápido, altamente gráfico e interactivo. Además, el Informe de Recurrencia incluye un resumen para ayudar a identificar EA específicos con FCM notablemente altos o diferencias entre los grupos de tratamiento .
Los eventos adversos emergentes del tratamiento se resumen en el análisis que sigue.
