大多数不良事件 (AE) 分析都基于患者层面事件的存在与否。例如，如果患者出现一次或多次头痛，则该事件被视为“成功”（= 1）。未出现头痛的患者则被视为失败（= 0）。传统的安全性总结会列出每个治疗组中出现一次或多次头痛的患者数量，并比较各治疗组中出现头痛的受试者比例（或比值比或风险比）。这种分析存在重大局限性。首先，出现一次事件和多次事件的患者权重相同，且不区分患者可能出现的事件数量（未出现任何事件的患者除外）。其次，这些事件发生的时间在分析中被完全忽略。研究团队无法了解事件发生在治疗早期还是晚期，或者事件的发生率是恒定的、增加的还是随时间推移而减少的。即将发布的JMP Clinical 19.0中的复发报告功能可轻松筛选临床试验中值得关注的安全问题。在这篇博文中，我们使用可能患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者的数据来说明方法。
使用 CDISC 标准时，不良事件 (AE) 或 ADAE 数据集会总结研究中患者经历的事件，但进行复发分析需要更多信息。需要为所有患者（而不仅仅是发生特定不良事件的患者）定义代表适当随访期开始和结束的日期。此外，适当随访日期的确定将取决于分析中关注的不良事件类型（图 1）。
图 1. 特定不良事件的随访
- 所有事件包括知情同意书签署后直至患者结束研究参与期间可能发生的任何不良事件。
- 治疗突发事件包括由治疗组确定的、在研究治疗的第一次剂量时或之后可能发生的任何不良事件。
- 治疗事件包括在研究疗法首次给药时或之后以及研究疗法最后一次给药之前或之时发生的任何不良事件。
- 治疗前事件包括研究疗法首次给药之前可能发生的任何不良事件。
- 停止治疗事件包括研究治疗的最后一剂后可能发生的任何不良事件。
Ohidul Siddiqui 阐述了传统不良事件 (AE) 分析的局限性，以及如何通过平均累积函数 (MCF)分析来提供更具信息量的分析。简而言之， MCF是截至特定时间点的累积事件平均数。这是一种非参数分析，对 MCF 的形式没有任何假设，并且在阶跃函数的任何给定点，MCF 都可以解释为所有患者个体累积不良事件曲线的平均值。使用 MCF 进行复发分析已广泛应用于制造应用，以评估产品随时间推移发生故障的可能性，JMP 中的复发分析平台可以执行这些分析。然而，在医疗产品开发和后续监管审查中，这些分析并不容易进行。造成这种情况的原因可能如下：
- 软件有限。正如Siddiqui所描述的，这些方法在SAS QC软件的过程可靠性中可用。根据我的经验，参与临床试验设计和分析的统计团队很少能用上这款软件。PROC PHREG能够进行复发分析，但需要一些额外的假设，而且我认为它需要一种比较难理解的方法来传达随访期。虽然在过去SAS主导的监管环境中，这可能是一个更大的限制，但复发分析似乎仍然没有定期进行。例如，它们不是FDA 标准安全输出的一部分。
- 数据可视化负担。复发分析之所以缺乏常规使用，或许是因为需要数据可视化来传达数据背后的故事。例如，有没有人做过 Kaplan-Meier 分析，却没有绘制曲线来传达特定的终点？这种情况极少发生。但考虑到典型的临床试验中存在大量的不良事件，这会带来非常大的分析负担。此外，需要一种简单易行的方法来快速查看多个复发分析，以识别最重要的信号。
- 罕见事件。虽然最棘手的不良事件往往较为罕见，使得复发分析略显矫枉过正，但在某些不良事件泛滥的治疗领域，传统的不良事件分析方法反而会适得其反。此外，许多常见不良事件若能提供更详尽的摘要，则将大有裨益。即使在事件罕见的情况下，也要考虑这些事件发生的明确时间，这比仅仅总结发生率更能提供信息。
- 分析素养。这些方法之所以未被采用，或许是因为统计学家和数据科学家未能充分解释这些分析的必要性以及如何解读分析结果。在这方面，我充满希望。临床医生已经非常熟悉 Kaplan-Meier 曲线，而且 MCF 曲线的差异也并不大。
JMP Clinical 19.0 解决了上述许多问题。分析速度快、图形化程度高且交互性强。此外，复发报告以摘要形式呈现，有助于识别 MCF 显著较大或治疗组间差异较大的特定不良事件。
治疗中出现的不良事件总结于以下分析中。
