대부분의 이상반응(AE) 분석은 환자 수준에서의 이상반응 발생 여부에 따라 이루어집니다. 예를 들어, 환자가 두통을 한 번 이상 경험하면 해당 이상반응이 발생했다는 점에서 "성공"(=1)으로 간주됩니다. 두통을 경험하지 않은 환자는 실패(=0)로 간주됩니다. 기존의 안전성 요약에서는 각 치료군에서 두통을 한 번 이상 경험한 환자 수를 표로 정리하고, 치료군 간에 두통을 경험한 대상자의 비율(또는 교차비 또는 위험비)을 비교합니다. 이 분석에는 중요한 한계가 있습니다. 첫째, 한 번 이상 경험한 환자와 여러 번 경험한 환자는 동일한 가중치를 적용하며, 환자가 경험할 수 있는 이상반응의 수를 구분하지 않습니다(이상반응을 경험하지 않은 환자는 제외). 둘째, 분석에서 이러한 이상반응 발생 시점은 완전히 무시됩니다. 연구진은 치료 초기에 이상반응이 발생하는지, 치료 후반기에 발생하는지, 또는 이상반응 발생이 일정하거나, 증가하는지, 또는 시간이 지남에 따라 감소하는지에 대한 통찰력이 없습니다. 곧 출시될 JMP 클리니컬 19.0 의 재발 보고서를 사용하면 임상 시험에서 주목할 만한 안전성 문제를 쉽게 선별할 수 있습니다. 이 블로그 게시물에서는 경증에서 중등도의 알츠하이머병 환자 데이터를 사용하여 방법론을 설명합니다.
CDISC 표준을 사용할 경우, AE 또는 ADAE 데이터 세트는 연구 참여 환자들이 경험한 사건을 요약하지만, 재발 분석을 수행하려면 더 많은 정보가 필요합니다. 특정 AE를 경험한 환자뿐만 아니라 모든 환자에 대해 적절한 추적 관찰 기간의 시작 및 종료 날짜를 정의해야 합니다. 또한, 적절한 추적 관찰 날짜는 분석 대상 AE 유형에 따라 달라집니다(그림 1).
그림 1. 특정 부작용에 대한 후속 조치
- 모든 사건에는 환자가 연구 참여를 종료할 때까지 연구에 대한 동의를 받은 후 발생할 수 있는 모든 AE가 포함됩니다.
- 치료로 인해 발생하는 사건 에는 치료군에서 결정한 연구 치료의 첫 번째 투여 시 또는 그 이후에 발생할 수 있는 모든 AE가 포함됩니다.
- 치료 중 사건에는 연구 치료의 첫 번째 투여 시 또는 그 이후, 그리고 연구 치료의 마지막 투여 전 또는 그 시점에 발생할 수 있는 모든 AE가 포함됩니다.
- 치료 전 사건 에는 연구 치료의 첫 번째 투여 전에 발생할 수 있는 모든 AE가 포함됩니다.
- 치료 외 사건에는 연구 치료의 마지막 투여 후 발생할 수 있는 모든 AE가 포함됩니다.
오히둘 시디키(Ohidul Siddiqui)는 기존 이상반응(AE) 분석의 한계와 평균 누적 함수(MCF) 분석을 통해 더욱 유용한 분석을 제공하는 방법을 설명합니다. 간단히 말해, MCF는 특정 시점까지 누적된 사건 수의 평균입니다. 이는 MCF의 형태에 대한 가정이 없는 비모수 분석이며, 계단 함수의 특정 지점에서 MCF는 모든 환자의 개별 누적 이상반응(AE) 곡선의 평균으로 해석될 수 있습니다. MCF를 이용한 재발 분석은 시간 경과에 따른 제품 고장 가능성을 평가하기 위해 제조 분야에서 광범위하게 사용되어 왔으며, JMP의 재발 분석 플랫폼이 이러한 분석을 수행합니다. 그러나 이러한 분석은 의료 제품 개발 및 후속 규제 검토에서는 쉽게 수행되지 않았습니다. 그 이유는 다음과 같습니다.
- 제한된 소프트웨어 . Siddiqui가 설명했듯이, 이러한 방법론은 SAS QC 소프트웨어의 일부인 프로세스 신뢰성 에서 사용할 수 있습니다. 제 경험상, 이 소프트웨어는 임상 시험 설계 및 분석에 참여하는 통계 팀에서 거의 사용할 수 없었습니다. PROC PHREG는 몇 가지 추가 가정과 추적 기간을 전달하는 까다로운 방식을 사용하여 재발 분석을 수행할 수 있습니다. 이는 과거 SAS 중심의 규제 환경에서는 더 큰 제약이었을 수 있지만, 재발 분석은 여전히 정기적으로 수행되지 않는 것으로 보입니다. 예를 들어, FDA 표준 안전 출력 에 포함되지 않습니다.
- 데이터 시각화 부담 . 재발 분석을 정기적으로 활용하지 않는 이유는 아마도 데이터 이면의 스토리를 전달하는 데 데이터 시각화가 필요하기 때문일 것입니다. 예를 들어, 특정 평가변수를 나타내는 곡선 없이 카플란-마이어 분석을 작성한 사람이 있을까요? 그럴 가능성은 매우 낮습니다. 하지만 일반적인 임상시험에서 나타나는 이상반응(AE)의 수가 많다는 점을 고려하면, 이는 분석 부담이 매우 큽니다. 더 나아가, 가장 중요한 신호를 파악하기 위해 여러 재발 분석을 신속하게 검토할 수 있는 간단한 방법이 필요합니다.
- 드문 사건 . 가장 문제가 되는 이상반응(AE)은 드물게 발생하는 경향이 있어 재발 분석이 다소 과하다는 것은 사실이지만, 일부 치료 영역에서는 AE가 폭증하여 전통적인 AE 분석 방식으로는 분석이 제대로 이루어지지 않는 경우가 있습니다. 또한, 흔히 발생하는 이상반응(AE) 중에서도 더 자세한 요약이 필요한 경우가 많습니다. 사건이 드물게 발생하는 경우에도, 단순히 발생률을 요약하는 것보다 사건의 명확한 시점을 고려하는 것이 더 많은 정보를 제공합니다.
- 분석 이해력 . 아마도 통계학자와 데이터 과학자들이 이러한 분석의 필요성과 그 결과를 어떻게 해석해야 하는지 제대로 설명하지 못했기 때문에 이러한 방법들이 사용되지 않는 것 같습니다. 저는 이 부분에서 매우 희망적입니다. 임상의들은 Kaplan-Meier 곡선에 매우 익숙해졌고, MCF 그래프도 크게 다르지 않습니다.
JMP Clinical 19.0은 위의 많은 문제를 해결합니다. 분석은 빠르고, 그래픽이 풍부하며, 상호 작용이 뛰어납니다. 또한, 재발 보고서는 MCF가 현저히 높거나 치료군 간 차이가 있는 특정 이상반응을 파악하는 데 도움이 되는 요약 정보를 제공합니다.
치료로 인한 부작용은 다음 분석에 요약되어 있습니다.
