有害事象（AE）の解析のほとんどは、患者レベルでのイベントの有無に基づいています。たとえば、患者が1回以上の頭痛を経験した場合、イベントが発生した（= 1）という点で「成功」とみなされます。頭痛を経験しなかった患者は失敗とみなされます（= 0）。従来の安全性要約では、1回以上の頭痛を経験した患者の数を治療群ごとに集計し、頭痛を経験した被験者の割合（またはオッズ比またはリスク比）を治療群間で比較します。この解析には重要な限界があります。まず、1回のイベントを経験した患者と多数のイベントを経験した患者は、患者が経験するイベントの数を区別することなく、同じように重み付けされます（イベントを経験しなかった患者を除く）。次に、これらのイベントが発生するタイミングは、解析では完全に無視されます。研究チームは、イベントが治療の早い段階で発生するのか、遅い段階で発生するのか、またはイベントの発生が時間の経過とともに一定、増加する、または減少するのかについて、知見がありません。近日リリース予定のJMP Clinical 19.0の再発レポートを使えば、臨床試験における注目すべき安全性上の懸念事項を容易にスクリーニングできます。このブログ記事では、軽度から中等度のアルツハイマー病の疑いのある患者のデータを用いて、その方法論について解説します。
CDISC標準を使用する場合、AEまたはADAEデータセットは研究対象患者が経験したイベントを要約しますが、再発解析を行うにはより多くの情報が必要です。特定のAEを経験した患者だけでなく、すべての患者について、適切な追跡期間の開始日と終了日を定義する必要があります。さらに、適切な追跡期間の日付の導出は、解析対象となるAEの種類によって異なります（図1）。
図1. 特定の有害事象の追跡調査
- すべてのイベントには、インフォームドコンセントに署名してから患者が研究への参加を終了するまで、研究中に発生する可能性のあるあらゆるAEが含まれます。
- 治療関連発現事象には、治療群によって決定された試験治療の最初の投与時または投与後に発生する可能性のあるあらゆる AE が含まれます。
- 治療中の事象には、試験治療の最初の投与時または投与後、および試験治療の最後の投与前または投与時に発生する可能性のあるあらゆる AE が含まれます。
- 治療前イベントには、試験治療の最初の投与前に発生する可能性のあるあらゆる AE が含まれます。
- 治療外イベントには、試験治療の最後の投与後に発生する可能性のあるあらゆる AE が含まれます。
Ohidul Siddiqui氏は、AEに関する従来の分析の限界と、 平均累積関数（MCF）分析によってより有益な分析が得られる理由について解説しています。簡単に言うと、 MCFとは、特定の時点までの累積イベント数の平均です。これは、MCFの形状に関する仮定を設けないノンパラメトリック分析であり、ステップ関数上の任意の時点で、MCFは全患者の個々の累積AE曲線の平均として解釈できます。MCFを用いた再発分析は、製造業において、経時的な製品故障の可能性を評価するために広く利用されており、JMPの再発分析プラットフォームはこれらの分析を実行できます。しかし、これらの分析は、医薬品開発やその後の規制審査においてはあまり行われていません。これにはいくつかの理由が考えられます。
- 限定的なソフトウェア。Siddiqui氏が説明しているように、これらの手法はSAS QCソフトウェアの一部であるプロセス信頼性で利用できます。私の経験では、このソフトウェアは臨床試験の設計と分析に携わる統計チームではほとんど利用できませんでした。PROC PHREGは、いくつかの追加の仮定と、追跡期間を伝えるための難しい方法（おそらく）を伴う再発分析を実行する機能を備えています。これは、SASが主流だった過去の規制環境では大きな制約だったかもしれませんが、再発分析は依然として定期的に実行されているようには見えません。例えば、再発分析はFDAの標準安全性出力の一部ではありません。
- データ可視化の負担。再発解析が日常的に利用されていないのは、データの背後にあるストーリーを伝えるためにデータ可視化が不可欠であるからかもしれません。例えば、特定のエンドポイントを示す曲線を伴わないカプランマイヤー解析を作成した人は、これまでにいたでしょうか？そのようなことはまず考えられません。しかし、典型的な臨床試験では多数の有害事象が発生することを考えると、これは解析の負担が非常に大きくなります。さらに、複数の再発解析を迅速にレビューし、最も重要なシグナルを特定するための簡単な方法が必要です。
- 稀な事象。最も問題となるAEは稀である傾向があり、再発解析はやや過剰であるのは事実ですが、従来のAE解析アプローチでは対応しきれない、AEが大量に発生する治療領域も存在します。さらに、より有益な要約が役立つ、一般的に発生するAEも数多く存在します。事象が稀な場合でも、それらの事象の明確な発生時期を考慮することで、発生率を単純に要約するよりも有益な情報が得られます。
- 分析リテラシー。これらの手法が使われていないのは、統計学者やデータサイエンティストが、なぜこれらの分析が必要なのか、そしてその結果をどのように解釈すべきなのかをきちんと説明できていないからかもしれません。この点については、私は非常に期待しています。臨床医はカプラン・マイヤー曲線に非常に慣れており、MCFのプロットもそれほど大きくは変わりません。
JMP Clinical 19.0は、上記の多くの問題を解決します。分析は迅速で、高度なグラフィカル表示とインタラクティブ性を備えています。さらに、再発レポートにはサマリーが付いており、MCFが著しく大きい特定のAEや治療群間の差異を特定するのに役立ちます。
治療中に発生した有害事象は、以下の分析にまとめられています。
