La maggior parte delle analisi degli eventi avversi (EA) si basa sulla presenza o assenza di eventi a livello del paziente. Ad esempio, se un paziente manifesta uno o più episodi di cefalea, questo viene considerato un "successo" in quanto l'evento si è verificato (= 1). I pazienti che non manifestano cefalea sono considerati fallimenti (= 0). Nei riepiloghi tradizionali sulla sicurezza, il numero di pazienti che manifestano uno o più episodi di cefalea viene tabulato per ciascun braccio di trattamento e la percentuale (o odds ratio o risk ratio) di soggetti che manifestano cefalea viene confrontata tra i bracci di trattamento. Questa analisi presenta importanti limitazioni. In primo luogo, i pazienti che manifestano un evento rispetto a molti eventi vengono ponderati in modo identico, senza alcuna distinzione in base al numero di eventi che un paziente può manifestare (ad eccezione dei pazienti che non manifestano alcun evento). In secondo luogo, il momento in cui si verificano questi eventi viene completamente ignorato nell'analisi. I team di studio non hanno informazioni su se gli eventi si verificano precocemente o tardivamente nel trattamento, né se la loro frequenza è costante, in aumento o in diminuzione nel tempo. Il Rapporto di ricorrenza , disponibile nell'imminente JMP Clinical 19.0, semplifica lo screening di uno studio clinico per individuare eventuali problemi di sicurezza degni di nota. In questo articolo del blog, illustriamo le metodologie che utilizzano dati di pazienti con probabile malattia di Alzheimer da lieve a moderata.
Quando si utilizzano gli standard CDISC, i set di dati AE o ADAE riassumono gli eventi verificatisi nei pazienti dello studio, ma sono necessarie ulteriori informazioni per eseguire un'analisi delle recidive. Le date che rappresentano l'inizio e la fine di un periodo di follow-up appropriato devono essere definite per tutti i pazienti, non solo per quelli che manifestano un particolare AE. Inoltre, la determinazione delle date di follow-up appropriate dipenderà dai tipi di AE di interesse per l'analisi (Figura 1).
Figura 1. Follow-up per eventi avversi particolari
- Tutti gli eventi includono tutti gli eventi avversi (AE) che possono verificarsi durante lo studio una volta firmato il consenso informato, fino alla conclusione della partecipazione del paziente allo studio.
- Gli eventi avversi emergenti dal trattamento includono tutti gli eventi avversi (AE) che possono verificarsi durante o dopo la prima dose della terapia in studio, determinati dal braccio di trattamento.
- Gli eventi durante il trattamento includono tutti gli eventi avversi (AE) che possono verificarsi durante o dopo la prima dose della terapia in studio e prima o con l'ultima dose della terapia in studio.
- Gli eventi pre-trattamento includono tutti gli eventi avversi (AE) che possono verificarsi prima della prima dose della terapia in studio.
- Gli eventi fuori trattamento includono tutti gli eventi avversi (AE) che potrebbero verificarsi dopo l'ultima dose della terapia in studio.
Ohidul Siddiqui descrive i limiti delle analisi tradizionali per gli eventi avversi (AE) e come l'analisi della funzione cumulativa media (MCF) possa fornire un'analisi più informativa. In breve, la MCF è il numero medio di eventi cumulativi fino a un momento specifico. Si tratta di un'analisi non parametrica senza ipotesi sulla forma della MCF e, in qualsiasi punto lungo la funzione a gradini, la MCF può essere interpretata come la media delle singole curve cumulative degli AE in tutti i pazienti. Le analisi di recidiva basate sulle MCF sono state ampiamente utilizzate nelle applicazioni di produzione per valutare la probabilità di guasti dei prodotti nel tempo e la piattaforma di analisi di recidiva di JMP esegue queste analisi. Tuttavia, queste analisi non sono state eseguite con la stessa facilità nello sviluppo di prodotti medicali e nella successiva revisione normativa. Le ragioni possono essere diverse:
- Software limitato . Come descritto da Siddiqui, queste metodologie sono disponibili in AFFIDABILITÀ PROC , parte del software SAS QC. Nella mia esperienza, questo software era raramente disponibile per i team statistici coinvolti nella progettazione e nell'analisi degli studi clinici. PROC PHREG è in grado di eseguire analisi di recidiva con alcune ipotesi aggiuntive e con quello che ritengo sia un modo complesso per comunicare il periodo di follow-up. Sebbene questo possa aver rappresentato una limitazione maggiore nel passato contesto normativo dominato da SAS, le analisi di recidiva non sembrano ancora essere eseguite regolarmente. Ad esempio, non fanno parte degli output di sicurezza standard della FDA.
- Onere della visualizzazione dei dati . Forse la mancanza di un utilizzo regolare dell'analisi delle recidive è dovuta alla necessità delle visualizzazioni dei dati per contribuire a comunicare la storia dietro i dati. Ad esempio, qualcuno ha mai prodotto un'analisi di Kaplan-Meier senza la curva di accompagnamento per comunicare un endpoint specifico? Questo è altamente improbabile. Tuttavia, dato l'elevato numero di eventi avversi (AE) presenti in un tipico studio clinico, ciò rappresenta un onere di analisi molto elevato. Inoltre, è necessario un modo semplice per esaminare rapidamente le analisi di più recidive per identificare i segnali più importanti.
- Eventi rari . Sebbene sia vero che gli eventi avversi più problematici tendono ad essere rari, rendendo l'analisi delle recidive un po' eccessiva, ci sono alcune aree terapeutiche con un'infinità di eventi avversi in cui gli approcci tradizionali all'analisi degli eventi avversi non rendono giustizia. Inoltre, ci sono molti eventi avversi comuni che trarrebbero beneficio da riepiloghi più informativi. Anche in situazioni in cui gli eventi sono rari, viene considerata la tempistica precisa di tali eventi, il che è più informativo rispetto alla mera sintesi dell'incidenza.
- Competenza nell'analisi . Forse questi metodi non vengono utilizzati perché statistici e data scientist non hanno spiegato a sufficienza perché queste analisi siano necessarie e come interpretare i risultati. In questo senso, sono molto fiducioso. I medici hanno acquisito una certa dimestichezza con le curve di Kaplan-Meier e i grafici della MCF non sono molto diversi.
JMP Clinical 19.0 risolve molti dei problemi sopra menzionati. L'analisi è rapida, altamente grafica e interattiva. Inoltre, il Recurrence Report presenta un riepilogo che aiuta a identificare specifici eventi avversi (AE) con MCF (fattori di incidenza) particolarmente elevati o differenze tra i bracci di trattamento .
Gli eventi avversi emersi dal trattamento sono riassunti nell'analisi che segue.
