Die meisten Analysen unerwünschter Ereignisse (UE) basieren auf dem Auftreten oder Fehlen von Ereignissen auf Patientenebene. Tritt beispielsweise bei einem Patienten ein oder mehrere Kopfschmerzen auf, gilt dies als „Erfolg“, da das Ereignis eintrat (= 1). Patienten ohne Kopfschmerzen gelten als Misserfolge (= 0). In herkömmlichen Sicherheitsübersichten wird die Anzahl der Patienten mit einem oder mehreren Kopfschmerzen für jeden Behandlungsarm tabellarisch erfasst und der Anteil (oder die Odds Ratio bzw. das Risikoverhältnis) der Probanden mit Kopfschmerzen zwischen den Behandlungsarmen verglichen. Diese Analyse weist erhebliche Einschränkungen auf. Erstens werden Patienten mit einem oder mehreren Ereignissen gleich gewichtet, ohne dass nach der Anzahl der Ereignisse unterschieden wird (mit Ausnahme von Patienten ohne Ereignisse). Zweitens wird der Zeitpunkt des Auftretens dieser Ereignisse in der Analyse völlig ignoriert. Studienteams haben keinen Einblick, ob Ereignisse früh oder spät in der Behandlung auftreten oder ob die Häufigkeit von Ereignissen konstant, zu- oder abnehmend ist. Der Wiederholungsbericht im kommenden JMP Clinical 19.0 erleichtert die Überprüfung klinischer Studien auf nennenswerte Sicherheitsbedenken. In diesem Blogbeitrag veranschaulichen wir Methoden anhand von Daten von Patienten mit wahrscheinlich leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit.
Bei Verwendung der CDISC-Standards fassen die AE- oder ADAE-Datensätze die Ereignisse zusammen, die die Patienten in der Studie erlebt haben. Für eine Rezidivanalyse sind jedoch weitere Informationen erforderlich. Die Daten für Beginn und Ende eines geeigneten Nachbeobachtungszeitraums müssen für alle Patienten definiert werden, nicht nur für diejenigen, die ein bestimmtes AE erleben. Die Festlegung der geeigneten Nachbeobachtungsdaten hängt zudem von den für die Analyse relevanten AE-Arten ab (Abbildung 1).
Abbildung 1. Nachverfolgung bestimmter unerwünschter Ereignisse
- Alle Ereignisse umfassen sämtliche Nebenwirkungen, die während der Studie auftreten können, nachdem die Einverständniserklärung unterzeichnet wurde, bis der Patient seine Studienteilnahme beendet.
- Zu den behandlungsbedingten Ereignissen zählen alle unerwünschten Ereignisse (AEs), die während oder nach der ersten Dosis der vom Behandlungsarm bestimmten Studientherapie auftreten können.
- Zu den behandlungsbedingten Ereignissen zählen alle Nebenwirkungen, die während oder nach der ersten Dosis der Studientherapie und vor oder bei der letzten Dosis der Studientherapie auftreten können.
- Zu den Ereignissen vor der Behandlung zählen alle Nebenwirkungen, die vor der ersten Dosis der Studientherapie auftreten können.
- Zu den Off-Treatment-Ereignissen zählen alle Nebenwirkungen, die nach der letzten Dosis der Studientherapie auftreten können.
Ohidul Siddiqui beschreibt die Grenzen herkömmlicher Analysen für unerwünschte Ereignisse (UE) und wie die Analyse der mittleren kumulativen Funktion (MCF) eine aussagekräftigere Analyse liefern kann. Kurz gesagt ist die MCF die durchschnittliche Anzahl kumulativer Ereignisse bis zu einem bestimmten Zeitpunkt. Es handelt sich um eine nichtparametrische Analyse ohne Annahmen über die Form der MCF. An jedem beliebigen Punkt der Stufenfunktion kann die MCF als Durchschnitt der einzelnen kumulativen UE-Kurven aller Patienten interpretiert werden. Rezidivanalysen mithilfe von MCFs werden in der Fertigung häufig eingesetzt, um die Wahrscheinlichkeit von Produktausfällen im Laufe der Zeit zu bewerten, und die Recurrence Analysis- Plattform in JMP führt diese Analysen durch. Bei der Entwicklung medizinischer Produkte und der anschließenden behördlichen Zulassung wurden diese Analysen jedoch nicht so häufig durchgeführt. Dafür kann es mehrere Gründe geben:
- Eingeschränkte Software . Wie Siddiqui beschreibt, sind diese Methoden in PROC-ZUVERLÄSSIGKEIT verfügbar, das Teil der SAS-QC-Software ist. Meiner Erfahrung nach stand diese Software den Statistikteams, die an der Konzeption und Analyse klinischer Studien beteiligt waren, selten zur Verfügung. PROC PHREG kann Rezidivanalysen mit einigen zusätzlichen Annahmen und einer meiner Meinung nach anspruchsvollen Art der Kommunikation des Nachbeobachtungszeitraums durchführen. Obwohl dies im SAS-dominierten regulatorischen Umfeld der Vergangenheit möglicherweise eine größere Einschränkung darstellte, werden Rezidivanalysen anscheinend immer noch nicht regelmäßig durchgeführt. Sie sind beispielsweise nicht Teil der Standard-Sicherheitsergebnisse der FDA.
- Belastung durch Datenvisualisierung . Der mangelnde Einsatz von Rezidivanalysen liegt möglicherweise daran, dass Datenvisualisierungen notwendig sind, um die Geschichte hinter den Daten zu vermitteln. Hat beispielsweise schon einmal jemand eine Kaplan-Meier-Analyse ohne die zugehörige Kurve zur Darstellung eines bestimmten Endpunkts erstellt? Das ist höchst unwahrscheinlich. Angesichts der hohen Anzahl von Nebenwirkungen in einer typischen klinischen Studie stellt dies jedoch einen enormen Analyseaufwand dar. Darüber hinaus muss eine einfache Möglichkeit geschaffen werden, mehrere Rezidivanalysen schnell zu überprüfen, um die wichtigsten Signale zu identifizieren.
- Seltene Ereignisse . Zwar sind die problematischsten Nebenwirkungen eher selten, was die Rezidivanalyse etwas übertrieben macht, doch gibt es einige Therapiebereiche mit einer Flut von Nebenwirkungen, denen traditionelle Ansätze der Nebenwirkungsanalyse nicht gerecht werden. Darüber hinaus gibt es viele häufig auftretende Nebenwirkungen, die von aussagekräftigeren Zusammenfassungen profitieren würden. Selbst bei seltenen Ereignissen wird der genaue Zeitpunkt dieser Ereignisse berücksichtigt, was aussagekräftiger ist als eine bloße Zusammenfassung der Häufigkeit.
- Analysekompetenz . Möglicherweise werden diese Methoden nicht eingesetzt, weil Statistiker und Datenwissenschaftler die Notwendigkeit dieser Analysen und die Interpretation der Ergebnisse unzureichend erklärt haben. Hier bin ich sehr zuversichtlich. Kliniker sind mit Kaplan-Meier-Kurven sehr vertraut, und die MCF-Diagramme unterscheiden sich kaum.
JMP Clinical 19.0 löst viele der oben genannten Probleme. Die Analyse ist schnell, grafisch ansprechend und interaktiv. Der Rezidivbericht enthält außerdem eine Zusammenfassung, die hilft, bestimmte unerwünschte Ereignisse (UE) mit besonders hohen MCFs oder Unterschieden zwischen den Behandlungsgruppen zu identifizieren.
In der folgenden Analyse werden die während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse zusammengefasst.
