La plupart des analyses des événements indésirables (EI) reposent sur la présence ou l'absence d'événements chez le patient. Par exemple, si un patient présente une ou plusieurs céphalées, il est considéré comme un « succès » car l'événement s'est produit (= 1). Les patients qui ne présentent pas de céphalées sont considérés comme un échec (= 0). Dans les résumés traditionnels de tolérance, le nombre de patients présentant une ou plusieurs céphalées est comptabilisé pour chaque groupe de traitement, et la proportion (ou rapport de cotes ou rapport de risque) de sujets présentant une céphalée est comparée entre les groupes de traitement. Cette analyse présente d'importantes limites. Premièrement, les patients présentant un événement unique ou plusieurs événements sont pondérés de manière identique, sans distinction du nombre d'événements qu'un patient peut présenter (sauf pour les patients n'ayant présenté aucun événement). Deuxièmement, le moment auquel ces événements surviennent est totalement ignoré dans l'analyse. Les équipes d'étude ne savent pas si les événements surviennent tôt ou tard dans le traitement, ni si leur survenue est constante, en augmentation ou en diminution au fil du temps. Le rapport de récidive de la prochaine édition du JMP Clinical 19.0 facilite l'analyse d'un essai clinique pour détecter d'éventuels problèmes de sécurité importants. Cet article illustre les méthodologies utilisées à partir de données de patients atteints d'une forme probable de la maladie d'Alzheimer légère à modérée.
Lors de l'utilisation des normes CDISC, les ensembles de données EI ou ADAE résument les événements survenus par les patients de l'étude. Cependant, des informations supplémentaires sont nécessaires pour réaliser une analyse de récidive. Les dates de début et de fin d'une période de suivi appropriée doivent être définies pour tous les patients, et pas seulement pour ceux qui présentent un EI particulier. De plus, le calcul des dates de suivi appropriées dépendra des types d'EI étudiés (Figure 1).
Figure 1. Suivi des événements indésirables particuliers
- Tous les événements incluent tous les effets indésirables qui peuvent survenir au cours de l’étude une fois le consentement éclairé signé jusqu’à ce que le patient mette fin à sa participation à l’étude.
- Les événements liés au traitement comprennent tous les effets indésirables qui peuvent survenir pendant ou après la première dose du traitement à l’étude, déterminés par le groupe de traitement.
- Les événements sous traitement incluent tous les effets indésirables qui peuvent survenir pendant ou après la première dose du traitement à l’étude et avant ou à la dernière dose du traitement à l’étude.
- Les événements pré-traitement incluent tous les effets indésirables qui peuvent survenir avant la première dose du traitement à l’étude.
- Les événements hors traitement incluent tous les effets indésirables qui peuvent survenir après la dernière dose du traitement à l’étude.
Ohidul Siddiqui décrit les limites des analyses traditionnelles des EI et explique comment l'analyse de la fonction moyenne cumulative (FMC) peut fournir une analyse plus informative. En résumé, la FMC correspond au nombre moyen d'événements cumulés jusqu'à un instant donné. Il s'agit d'une analyse non paramétrique sans hypothèse sur sa forme. À tout moment de la fonction en escalier, la FMC peut être interprétée comme la moyenne des courbes individuelles d'EI cumulés pour tous les patients. Les analyses de récidive utilisant les FMC sont largement utilisées dans les applications industrielles pour évaluer la probabilité de défaillances de produits au fil du temps, et la plateforme d'analyse de récidive de JMP effectue ces analyses. Cependant, ces analyses ne sont pas aussi facilement réalisées dans le développement de produits médicaux et leur évaluation réglementaire ultérieure. Plusieurs raisons peuvent expliquer cela :
- Logiciel limité . Comme le décrit Siddiqui, ces méthodologies sont disponibles dans FIABILITÉ DES PROCÉDURES , un composant du logiciel de contrôle qualité SAS. D'après mon expérience, ce logiciel était rarement accessible aux équipes statistiques impliquées dans la conception et l'analyse des essais cliniques. PROC PHREG permet d'effectuer des analyses de récurrence avec des hypothèses supplémentaires et une communication de la période de suivi, à mon avis complexe. Bien que cela ait pu constituer une limitation majeure dans l'environnement réglementaire autrefois dominé par SAS, les analyses de récurrence ne semblent toujours pas être réalisées régulièrement. Par exemple, elles ne font pas partie des normes de sécurité de la FDA.
- Charge de visualisation des données . Le manque d'utilisation régulière de l'analyse de récurrence est peut-être dû à la nécessité de visualiser les données pour mieux communiquer l'histoire derrière elles. Par exemple, a-t-on déjà réalisé une analyse de Kaplan-Meier sans la courbe associée pour communiquer un critère d'évaluation particulier ? C'est hautement improbable. Mais compte tenu du grand nombre d'effets indésirables présents dans un essai clinique typique, cela représente une charge d'analyse considérable. De plus, il est nécessaire de disposer d'un moyen simple d'examiner rapidement plusieurs analyses de récurrence afin d'identifier les signaux les plus importants.
- Événements rares . S'il est vrai que les événements indésirables les plus problématiques sont généralement rares, ce qui rend l'analyse des récidives un peu excessive, certains domaines thérapeutiques sont confrontés à une multitude d'événements indésirables que les approches traditionnelles d'analyse des événements indésirables desservent mal. De plus, de nombreux événements indésirables fréquents gagneraient à être résumés plus instructifs. Même dans les situations où les événements sont rares, la chronologie précise de ces événements est prise en compte, ce qui est plus instructif qu'une simple synthèse de leur incidence.
- Compétences analytiques . Ces méthodes ne sont peut-être pas utilisées parce que les statisticiens et les data scientists ont mal expliqué la nécessité de ces analyses et comment interpréter les résultats. Sur ce point, je suis très optimiste. Les cliniciens sont désormais très à l'aise avec les courbes de Kaplan-Meier, et les tracés de la courbe de Kaplan-Meier ne sont pas très différents.
JMP Clinical 19.0 résout bon nombre des problèmes mentionnés ci-dessus. L'analyse est rapide, hautement graphique et interactive. De plus, le rapport de récidive présente un résumé permettant d'identifier les effets indésirables spécifiques présentant des écarts de fréquence importants ou des différences entre les groupes de traitement .
Les événements indésirables survenus au cours du traitement sont résumés dans l’analyse qui suit.
