code{white-space: pre;}
Pius Dahinden, PhD, Tillotts Pharma 분석 과학 관리자
추상적인
새로운 EU GMP 지침(EudraLex 제4권) 6장(품질 관리)이 2014년에 발효된 이후, 의약품 안정성 데이터에 대한 추세 분석을 수행하는 것은 추가적인 분석 품질 관리 요건입니다. 유럽 규정 준수 아카데미(ECA)의 분석 품질 관리 실무 그룹(AQCWG)은 예상 밖(OOE) 및 추세 밖(OOT) 결과 평가를 위한 표준 운영 절차를 마련했습니다. 안정성 데이터 평가의 경우 현재 배치와 과거 배치 데이터를 비교하기 위해 회귀 관리도(RCC) 절차를 사용하는 것이 좋습니다. 그러나 과거 배치 데이터 자체에서 추정한 기울기 및/또는 절편에는 불확실성이 있습니다. ECA AQCWG는 이를 고려한 단순화된 임의 계수 회귀(RCR) 방법을 제안합니다. 권장되는 RCC/RCR 절차를 구현하는 새로 개발된 JMP 스크립트가 제시됩니다. 이 스크립트를 사용하면 안정성 데이터에서 OOE/OOT 지점을 간편하게 식별할 수 있으며, 적절한 그래픽 표시와 함께 필요한 모든 정보를 출력으로 제공합니다.
소개
제조업체는 생산품의 품질을 보장하고 생산 공정의 통제 불능으로 인한 재정적 손실을 방지하기 위해 통계적 공정 관리(SPC)를 적용합니다.공정 관리란 실행 중인 공정을 정기적으로 모니터링하고 모니터링 대상 매개변수 중 하나라도 이상 징후를 보이면 공정을 다시 통제 상태로 되돌리기 위한 조치를 취하는 것을 의미합니다.SPC는 제조업체가 공정의 변화를 조기에 감지하여 문제를 일으키는 문제를 조사하고 조기에 시정 조치를 취할 수 있도록 하는 도구입니다.공정 모니터링을 위한 강력한 도구 중 하나는 Shewhart[6]가 대중화한 관리도 방법입니다.그림 1은 일반적인 관리도의 개략도를 보여줍니다.
추세가 없어야 하는 생산 공정과는 달리, 내재적인 추세를 가진 많은 데이터 관리 문제가 있습니다. 이러한 종류의 데이터 관리 문제를 분석하기 위해 기존의 관리도 방법은 회귀 분석과 결합되었으며, 이 접근법은 Mandel [4]에 의해 "회귀 관리도"(RCC)로 지칭되었습니다. 관리 한계로서 허용 오차 구간(TI)을 활용하는 것은 합리적입니다. 권장 보관 조건(예: 25°C/60% RH)에서 보관된 의약품의 안정성 데이터를 모니터링하기 위해 RCC는 활성 약제 성분의 분해 또는 시간 경과에 따른 불순물 축적 등을 모니터링하여 제품의 유효 기간을 뒷받침하고, 즉 표시된 유통 기한 동안 의약품의 안정성을 확인하는 데 사용됩니다.
Figure_1그림_1그림_1
그림 1 일반적인 관리도 구성
통제 차트는 일반적으로 값을 표시합니다. XX 또는 표본의 품질 특성을 표본 수 또는 시간에 대한 여러 값(예: 평균)으로 나타낸 통계량입니다. 일반적으로 차트에는 평균값을 나타내는 중앙선이 포함됩니다. X¯\오버셋{\오버라인{}}{X} 관리 중인 프로세스의. 기본 가정은 데이터가 정규 분포한다는 것입니다. 두 개의 추가 특성 수평선은 중심선에서 ± 3 표준 편차(SD) 거리에 있는 하한 및 상한 관리 한계(각각 LCL 및 UCL)입니다. 프로세스가 관리 상태에 있는 한, 공통 원인 변동으로 표시되는 무작위 변동으로 인해 데이터 포인트의 99.7%가 이 한계 내에 속합니다. 중심선에서 ± 2 SD 거리에 있는 선은 하한 및 상한 경고 한계(각각 LWL 및 UWL)라고 하며, 중심선에서 ± 1 SD 거리에 있는 선은 특정 이름이 없습니다. 이러한 선을 사용하여 관리도를 구역 C에서 A로 분할할 수 있습니다. 관리 상태에 있지 않은 프로세스를 특징짓는 특수 원인 변동을 탐지하기 위한 규칙은 이러한 구역의 관측 빈도를 의사 결정 기준으로 사용합니다.
절차 및 결과
제약품의 안정성 데이터에 적용된 RCC는 두 가지 질문에 답하는 것을 목표로 합니다. 1) 현재 배치가 과거 배치(즉, 과거 데이터에서 파생된 TI와 관련하여)의 관점에서 기대치(OOE)에서 벗어났는지 또는 추세(OOT)에서 벗어났는지, 2) 현재 배치의 가장 최근에 측정된 데이터 포인트가 현재 배치(즉, 예측 구간(PI)과 관련하여)의 관점에서 OOE인지?
질문 1에 대한 추세를 평가하려면 현재 배치의 최소 3개 데이터 포인트가 필요합니다. 질문 2를 평가하려면 가장 최근에 측정된 데이터 포인트를 PI 구성에 사용해서는 안 되므로 최소 4개 데이터 포인트가 필요합니다.
개별 과거 배치의 절편과 기울기가 다를 가능성이 매우 높기 때문에, 일반 최소제곱 모형(공통 기울기 - 공통 절편)은 의미가 없을 수 있습니다. 이러한 이유로 유럽 규정 준수 아카데미(ECA) 분석 품질 관리 실무 그룹(AQCWG)은 개별 배치의 절편과 기울기의 변동성을 고려하는 "무작위 계수 회귀"(RCR) 방법을 사용할 것을 권장합니다[7]. 단순화된 RCR 모형(수정된 Carter 및 Yang[1] 모형)에는 두 개의 미지수, 즉 절편이 포함됩니다. β1\베타_{1} 그리고 경사 β2\베타_{2} . 이 절차는 WHO [9] 및 ICH [2] 지침을 따릅니다.
영어: OOT라는 용어는 영국 의약품 및 의료 제품 규제 기관(MHRA)에서 다른 안정성 배치와 비교하거나 안정성 연구 중에 수집된 이전 결과와 관련하여 예상 추세를 따르지 않는 안정성 시험 결과로 정의되었습니다[8]. OOS라는 용어는 MHRA에서 사전 결정된 허용 기준을 준수하지 않는 시험 결과 또는 공식 약전 및/또는 회사 문서에 설정된 확립된 허용 기준을 벗어나는 시험 결과로 정의되었습니다[8]. 지금까지 OOE라는 용어에 대한 공식적인 정의는 없습니다. ECA AQCWG는 (정성적 및 정량적 시험 모두에 대해) OOE 결과를 사양 이탈(OOS) 또는 OOT로 분류할 수 없는 비정상적이고 예상치 못한 또는 비정상적인 결과로 정의할 것을 제안합니다[7].
RCR 모델
단순화된 RCR 모델은 다음과 같이 작성할 수 있습니다.
그리고아이제이=𝛃1i+𝛃2i•𝐭아이제이+𝛆아이제이\mathbf{y}_{\text{ij}} = \mathbf{\beta}_{1i} + \mathbf{\beta}_{2i} \bullet \mathbf{t}_{\text{ij}} + \mathbf{\varepsilon}_{\text{ij}}
어디 그리고i\mathbf{y}_{i} 이다 ni×1n_{i} \times 1 벡터를 나타내는 i번째i^{\text{th}} 배치 nin_{i} 반복 측정(여기서 j=1,⋯,nij = 1,\ \cdots,\ n_{i} , 와 함께 nin_{i} 배치의 반복 측정 총 횟수를 나타냄 ii ) 응답 변수(예: 분석 [%], 불순물 합계 [%] 또는 용해 [%])에 대해 𝛃1i\mathbf{\beta}_{1i} 그리고 𝛃2i\mathbf{\beta}_{2i} 각각 배치별 절편과 기울기의 벡터입니다. 𝐭i\수학 bf{t}_{i} 이다 i번째i^{\text{th}} 배치의 시간 벡터(예: [월]) 및 𝛆i\mathbf{\varepsilon}_{i} 이다 ni×1n_{i} \times 1 벡터 nin_{i} 무작위 오차. 이 RCR 모델의 전제 조건은 반응 변수와 설명 변수 간의 선형 관계입니다. 만약 관계가 선형적이지 않다면, RCR 모델링을 수행하기 전에 적절한 변환을 적용해야 합니다.
각각은 다음과 같이 가정됩니다. ε아이제이\바렙실론_{\text{ij}} 평균 0, 분산을 갖는 단변량 정규 모집단에서 나옵니다. σ2\시그마^{2} , 그리고 모두 ε아이제이\바렙실론_{\text{ij}} '는 서로 독립적이며(조건부 독립성) 모델 계수와도 독립적입니다. β1i\베타_{1i} 그리고 β2i\베타_{2i} . 이 가정은 타당합니다. 분석 방법의 변동성이 테스트 대상 배치나 테스트 실행 시점에 따라 달라질 가능성이 매우 낮기 때문입니다. 또한 각 배치의 회귀 계수 벡터는 𝛃i\mathbf{\beta}_{i} , 는 해당 배치 및 다른 모든 배치의 임의 오류 벡터와 독립적입니다. 𝛆k\mathbf{\varepsilon}_{k} .
RCR 모델링은 세 단계로 구성됩니다.
a) 각 배치의 데이터에 단순 선형 회귀 모델 맞춤
배치와 관련된 데이터 ii 로 표시된다 (t아이제이,y아이제이)\왼쪽( t_{\text{ij}},y_{\text{ij}} \오른쪽) , 어디 y아이제이y_{\text{ij}} 를 나타냅니다 i번째i^{\text{th}} 시간 지점에서 배치의 측정된 응답 tj티_{제이} , 어디 j=1,⋯,nij = 1,\ \cdots,\ n_{i} . 개별 시간 지점 tj티_{제이} 배치마다 다를 수 있으며 총 시간 지점 수도 다를 수 있습니다. nin_{i} . 디자인 매트릭스 𝐗i\mathbf{X}_{i} 배치용 ii 다음과 같이 행렬 형태로 작성할 수 있습니다.
𝐗i=[1ti1⋮⋮1tini]\mathbf{X}_{i} = \begin{bmatrix} 1 & t_{i1} \\ \vdots & \vdots \\ 1 & t_{in_{i}} \\ \end{bmatrix}
이 행렬은 정규화되어 다음과 같이 지정됩니다. 𝐌i\mathbf{M}_{i} .
𝐌i=(𝐗i′𝐗i)−1\mathbf{M}_{i} = \left( \mathbf{X}_{i}^{'}\mathbf{X}_{i} \right)^{- 1}
차단에 대한 추정치 βi1\베타_{i1} , 경사면 βi2\베타_{i2} 회귀의 "평균 제곱 오차" MSEi=σiy^2\text{MSE}_{i} = \sigma_{i\hat{y}}^{2} , 그리고 자유도 디에프i=(ni−2)\text{df}_{i} = \left( n_{i} - 2 \right) 와 관련된 MSEi\text{MSE}_{i} 각 배치의 데이터에 단순 선형 회귀 모형을 적용하여 얻습니다. 절편과 기울기는 (𝛃1,𝛃2)′\left( \mathbf{\beta}_{1},\mathbf{\beta}_{2} \right)^{'} 에 의해 추정됩니다
𝐛i=(𝐗i′𝐗i)−1𝐗i′그리고i\mathbf{b}_{i} = \left( \mathbf{X}_{i}^{'}\mathbf{X}_{i} \right)^{- 1}\mathbf{X}_{i}^{'}\mathbf{y}_{i}.
b 단계) 오차 분산-공분산 행렬 추정
무작위 계수의 오차 분산-공분산 행렬을 추정하는 것은 풀링된 것을 추정하는 것으로 시작됩니다. MSE\text{MSE} 모든 배치의, 즉 MSE수영장\text{MSE}_{\text{풀}} , 다음과 같습니다.
MSE수영장=σ^2=∑i=1n디에프i•MSEi∑i=1B디에프i\text{MSE}_{\text{풀}} = {\hat{\sigma}}^{2} = \frac{\sum_{i = 1}^{n}{\text{df}_{i} \bullet \text{MSE}_{i}}}{\sum_{i = 1}^{B}\text{df}_{i}}
이 방정식의 분자는 다음과 같이 표현할 수 있습니다.
디에프i•MSEi=남남동i=𝛆^i′𝛆^i=(그리고i−𝐗i𝐛i)′(그리고i−𝐗i𝐛i)\text{df}_{i} \bullet \text{MSE}_{i} = \text{SSE}_{i} = {\hat{\mathbf{\varepsilon}}}_{i}^{'}{\hat{\mathbf{\varepsilon}}}_{i} = \left( \mathbf{y}_{i} - \mathbf{X}_{i}\mathbf{b}_{i} \right)^{'}\left( \mathbf{y}_{i} - \mathbf{X}_{i}\mathbf{b}_{i} \right)
표본 분산-공분산 행렬 𝐒비비\mathbf{S}_{\text{bb}} 추정된 절편과 경사 (𝛃1,𝛃2)′\left( \mathbf{\beta}_{1},\mathbf{\beta}_{2} \right)^{'} 다음과 같이 계산됩니다.
𝐒비비=1n−1∑i=1n(𝐛i−β^울스)(𝐛i−β^울스)′\mathbf{S}_{\text{bb}} = \frac{1}{n - 1}\sum_{i = 1}^{n}\left( \mathbf{b}_{i} - {\hat{\beta}}_{\text{ULS}} \right)\left( \mathbf{b}_{i} - {\hat{\beta}}_{\text{ULS}} \right)^{'}
어디β^울스=1n∑i=1n𝐛i{\hat{\beta}}_{\text{ULS}} = \frac{1}{n}\sum_{i = 1}^{n}\mathbf{b}_{i} 즉, 계수의 평균 벡터, 즉 절편과 기울기(ULS는 "Unweighted Least-Squares"의 약자)입니다. 이제 분산-공분산 행렬은 𝚺^비비{\hat{\mathbf{\Sigma}}}_{\text{ββ}} 다음과 같이 추정할 수 있다.
𝚺^비비=𝐒비비−σ^2n•∑i=1n(𝐗i′𝐗i)−1=𝐒비비−σ^2•𝐌¯=[σβ12σβ1β2σβ1β2σβ22]{\hat{\mathbf{\Sigma}}}_{\text{ββ}} = \mathbf{S}_{\text{bb}} - \frac{{\hat{\sigma}}^{2}}{n} \bullet \sum_{i = 1}^{n}\left( \mathbf{X}_{i}^{'}\mathbf{X}_{i} \right)^{- 1} = \mathbf{S}_{\text{bb}} - {\hat{\sigma}}^{2} \bullet \overset{\overline{}}{\mathbf{M}} = \begin{bmatrix} \sigma_{\beta_{1}}^{2} & \sigma_{\beta_{1}\beta_{2}} \\ \sigma_{\beta_{1}\beta_{2}} & \시그마_{\베타_{2}}^{2} \\ \end{b매트릭스}
어디 𝐌¯=1n•∑i=1n𝐌i\overset{\overline{}}{\mathbf{M}} = \frac{1}{n} \bullet \sum_{i = 1}^{n}\mathbf{M}_{i} 즉, 평균 모델 분산-공분산 행렬입니다. 오차 분산 σ^2{\hat{\sigma}}^{2} 분석 방법의 분산을 추정합니다. 절편 분산 성분 σβ12\시그마_{\베타_{1}}^{2} 제품 출시 시점에 관찰된 반응의 배치 내 분산을 나타내며, 이는 제조 공정에만 기인합니다. 즉, 분석 방법에 기인한 분산은 제외합니다. 기울기 분산 성분은 σβ22\시그마_{\베타_{2}}^{2} 분해율의 배치 간 분산을 나타냅니다.
분산-공분산 행렬은 𝚺^비비{\hat{\mathbf{\Sigma}}}_{\text{ββ}} 두 행렬의 차이를 계산하여 추정할 경우, 결과가 양의 정부호(positive-definite)가 아닐 수 있습니다. 즉, 절편 및/또는 기울기 분산 성분이 음수일 수 있습니다. 이 문제를 해결하는 한 가지 방법은 음수 값을 0으로 대체하는 것입니다. 이는 음수 분산 추정치에 대한 간단한 응급 처치이며, 임의 효과를 고정 효과로 변환하는 것과 같습니다. 두 분산이 모두 0인 경우, RCR 모형은 일반 최소제곱(OLS) 모형에 해당합니다.
c단계) 가중 최소 제곱(WLS) 추정기를 통한 계수 평균 벡터 추정
계수 평균 벡터의 추정은 추정치 계산으로 시작됩니다. 𝐖i\mathbf{W}_{i} ,
𝐖i=(𝚺^비비+σ^2•𝐌i)−1\mathbf{W}_{i} = \left( {\hat{\mathbf{\Sigma}}}_{\text{ββ}} + {\hat{\sigma}}^{2} \bullet \mathbf{M}_{i} \right)^{- 1}
이는 회귀 모수 추정치의 분산의 역수에 해당합니다. i번째i^{\text{th}} 배치. 이 방정식을 기반으로 2×i2 \번 i 절편 및 기울기 계수 추정치의 차원 행렬, 즉 가중 최소 제곱 추정치는 이제 다음 방정식을 통해 얻어집니다.
𝛃^WLS=(∑i=1n𝐖i)−1(∑i=1n𝐖i𝐛i)=𝛀(∑i=1n𝐖i𝐛i){\hat{\mathbf{\beta}}}_{\text{WLS}} = \left( \sum_{i = 1}^{n}\mathbf{W}_{i} \right)^{- 1}\left( \sum_{i = 1}^{n}\mathbf{W}_{i}\mathbf{b}_{i} \right) = \mathbf{\Omega}\left( \sum_{i = 1}^{n}\mathbf{W}_{i}\mathbf{b}_{i} \right)
어디 𝛀\mathbf{\오메가} 가중 최소제곱 추정량의 분산에 대한 추정치입니다. 절편 추정치의 평균은 제조 공정 전체에 걸쳐 평균화된 제품 출시 시점의 반응을 나타내며, 기울기 추정치의 평균은 공통 기울기를 나타냅니다.
RCR 모델의 허용 범위(TI)
RCR 모델 계수 β1\베타_{1} 그리고 β2\베타_{2} 일반적인 추세, 즉 과거 배치의 공통 추세를 설명합니다. RCR 모델의 TI는 추정치를 사용하여 계산할 수 있습니다. y^j{\hat{y}}_{j} 회귀선과 그 표준 오차에 대해 σy^,RCR\시그마_{\hat{y},RCR} Scholz와 Vangel [5]이 제안한 방법에 따르면 다음과 같다. 그들의 방법은 유효 표본 크기 개념을 활용한다.
y^j±k•σy^,RCR{\hat{y}}_{j} \pm k \bullet \sigma_{\hat{y},\text{RCR}}
오차항 σy^,RCR\시그마_{\hat{y},RCR} 에 의해 계산됩니다
σy^,RCR=D(𝐭(𝚺^비비+1n𝛀)𝐭′+σ^2)\sigma_{\hat{y},RCR} = D\left( \sqrt{\mathbf{t}\left( {\hat{\mathbf{\Sigma}}}_{\text{ββ}} + \frac{1}{n}\mathbf{\Omega} \right)\mathbf{t}^{\mathbf{'}}\mathbf{+}{\hat{\sigma}}^{2}} \right)
어디 𝐭=[1t1⋮⋮1tk],kϵ N\mathbf{t} = \begin{bmatrix}
1 & t_{1} \\
\vdots & \vdots \\
1 & t_{k} \\
\end{bmatrix},\ k\ \epsilon\mathbb{\text{\ N}} , 그리고 DD 는 인수의 대각선입니다. 인수 kk 에 의해 주어진다
k=n−1n•1n*−1•tn*−1,zp•n*,γk = \sqrt{\frac{n - 1}{n}} \bullet \frac{1}{\sqrt{n^{*} - 1}} \bullet t_{n^{*} - 1,\ z_{p} \bullet \sqrt{n^{*}},\gamma}
요인이 있는 곳 tn*−1,zp•n*,γt_{n^{*} - 1,z_{p} \bullet \sqrt{n^{*}},\gamma} 이다 γ\감마 t 분포의 분위수 n*−1n^{*} - 1 자유도와 비중심성 매개변수 zp•n*z_{p} \총알 \sqrt{n^{*}} , 어디 zp지_{피} 이다 pp 표준 정규 분포의 분위수. 매개변수 n*n^{*} 효과적인 표본 크기는 다음과 같습니다.
n*=[σb2σb2+σe2•∑i=1nb(nin)2+1n•σe2σb2+σe2]−1=[ρ•1f+1+(1−ρ)•1n]−1{n^{*} = \left\lbrack \frac{\sigma_{b}^{2}}{\sigma_{b}^{2} + \sigma_{e}^{2}} \bullet \sum_{i = 1}^{n_{b}}\left( \frac{n_{i}}{n} \right)^{2} + \frac{1}{n} \bullet \frac{\sigma_{e}^{2}}{\sigma_{b}^{2} + \sigma_{e}^{2}} \right\rbrack}^{- 1} = \left\lbrack \rho \bullet \frac{1}{f + 1} + \left( 1 - \rho \right) \bullet \frac{1}{n} \right\rbrack^{- 1}
여기서 매개변수 ff 그리고 분산 비율 ρ\rho 에 의해 정의됩니다
| f=1∑i=1nb(nin)2−1f = \frac{1}{\sum_{i = 1}^{n_{b}}\left( \frac{n_{i}}{n} \right)^{2}} - 1 |
ρ=σb2σb2+σe2\rho = \frac{\sigma_{b}^{2}}{\sigma_{b}^{2} + \sigma_{e}^{2}} |
어디 σb2\시그마_{b}^{2} 배치 간 분산입니다. σe2\시그마_{e}^{2} 배치 내 분산(또는 방법 분산)입니다. nin_{i} 배치당 측정 횟수입니다 ii , 즉 i=1,⋯,nbi = 1,\ \cdots,\ n_{b} , nbn_{b} 는 과거 배치의 수이고 nn 샘플의 총 개수, 즉 n=∑i=1nbnin = \sum_{i = 1}^{n_{b}}n_{i} .
TI는 다음을 포함합니다. p(100%)p\left( 100\% \right) 인구의 확률로 γ(100%)\감마\왼쪽( 100\% \오른쪽) 유효 표본 크기 개념은 배치 내 데이터가 배치 간 데이터보다 상관관계가 더 높아 독립적인 정보의 양이 감소한다는 점을 고려합니다. 따라서 다음 사항은 항상 참입니다. n*≤nn^{*} \leq n . 이상적인 경우 n*=nn^{*} = n 배치 내 데이터가 전혀 상관관계가 없는 경우 실현됩니다.
JMP에서 RCC/RCR 구현
RCC/RCR 절차를 구현하는 JSL 스크립트는 여러 부분으로 구성됩니다.
우선, 참조 및 테스트 배치 이름과 응답, 시간, 배치 및 저장 조건에 대한 다양한 변수 이름을 정의해야 합니다.
RCR 모델은 위에 설명된 대로 구성됩니다(Carter 및 Yang [1]의 단순화).
RCR 모델의 TI는 Scholz와 Vangel[5]이 제안한 방법을 사용하여 구성됩니다.
계산된 매개변수를 표와 그래픽 형태로 요약한 보고서 창이 생성됩니다.
예
스크립트 기능 평가를 위해 9개의 과거 배치와 1개의 현재 배치에 대해 다양한 데이터 세트를 생성했습니다. 다음 코드 조각은 RCR 모델 피팅의 a ) 단계, 즉 절편(a, 𝛃1\mathbf{\beta}_{1} ), 경사면(b, 𝛃2\mathbf{\beta}_{2} ), (루트) 평균 제곱 오차 ((RMSE ) MSE, MSEi\text{MSE}_{i} ), 자유도(df, 디에프i\text{df}_{i} ), 및 관찰 수(n, nin_{i} )의 ii 과거 배치는 길이가 벡터로 수집되어 저장됩니다. nbn_{b} .
For( i = 1, i <= n.refBatches, i++,
fm = Fit Model(
Y( :Eval( responseVariable ) ),
Effects( :Month ),
Personality( "Standard Least Squares" ),
Emphasis( "Minimal Report" ),
Where( :Batch == refBatches[i] ),
Invisible
);
fit = fm << Run;
fitr = fit << Report;
a.i[i, 1] = fitr["Parameter Estimates"][Number Col Box( 1 )] << Get( 1 );
b.i[i, 1] = fitr["Parameter Estimates"][Number Col Box( 1 )] << Get( 2 );
RMSE.i[i, 1] = fitr["Summary of Fit"][Number Col Box( 1 )] << Get( 3 );
df.i[i, 1] = fitr["Analysis of Variance"][Number Col Box( 1 )] << Get( 2 );
n.i[i, 1] = fitr["Summary of Fit"][Number Col Box( 1 )] << Get( 5 );
);
For( i = 1, i <= n.refBatches, i++,
MSE.i[i] = RMSE.i[i] ^ 2
);
b ) 단계는 풀링된 MSE(MSE.pool)를 추정하는 것으로 시작됩니다. MSE수영장\text{MSE}_{\text{풀}} ). 그 후, 평균 모델 분산-공분산 행렬(M.bar, 𝐌¯\overset{\overline{}}{\mathbf{M}} )가 추정되고 이는 샘플 분산-공분산 행렬(S, 𝐒비비\mathbf{S}_{\text{bb}} ) 분산-공분산 행렬(Sigma.hat, 𝚺^비비{\hat{\mathbf{\Sigma}}}_{\text{ββ}} ).
ab.i = a.i || b.i; // Matrix of the intercept and slope vectors
S = Covariance( ab.i ); // Sample variance-covariance matrix of the intercepts and slopes
MSE.pool = Sum( E Mult( df.i, MSE.i ) ) / Sum( df.i ); // Pooled MSE
RMSE.pool = Sqrt( MSE.pool );
M.i = J( 2, 2, 0 );
For( i = 1, i <= n.refBatches, i++,
dat << Select All Rows << Invert Row Selection;
dat << Select Where( :Batch == refBatches[i] );
x = dat << Get As Matrix( {"Month"} );
x.length = N Row( x ); // Number of observations
colReprIntcpt = J( x.length, 1, 1 ); // Column of 1 representing the intercept
x = colReprIntcpt || x; // Design matrix of the OLS model
M.i = M.i + Inverse( x` * x );
);
M.bar = M.i / n.refBatches; // Mean model variance-covariance matrix
Sigma.hat = S - MSE.pool * M.bar;
Sigma.hat[Loc( Diag( Sigma.hat ) < 0 )] = 0; // Replace negative values on the diagonal of Sigma.hat by 0.
c ) 단계에서 RCR 모델 계수 ab.hat( 𝛃^WLS{\hat{\mathbf{\beta}}}_{\text{WLS}} )은 다음 코드 조각을 통해 추정됩니다.
M.i = J( 2, 2, 0 );
W.i = J( 2, 2, 0 );
For( i = 1, i <= n.refBatches, i++,
dat << Select All Rows << Invert Row Selection;
dat << Select Where( :Batch == refBatches[i] );
x = dat << Get As Matrix( {"Month"} );
colReprIntcpt = J( n.i[i, 1], 1, 1 ); // Column of 1 representing the intercepts
x = colReprIntcpt || x; // Design matrix of the linear model
M.i = M.i + Inverse( x` * x );
W.i = W.i + Inverse( Sigma.hat + MSE.pool * M.i );
);
Omega = Inverse( W.i );
ab.hat = Omega * (W.i * ab.i`);
ab.hat = ab.hat`;
ab.hat.bar = V Mean( ab.hat );
다음 코드 조각은 Scholz und Vangel [5]에 따른 RCR 모델의 TI 구성을 보여줍니다. 구간 구성에는 ab.hat.bar 벡터에 저장된 평균 절편과 기울기 계수 추정값이 사용됩니다.
utp = Associative Array( dat:Month ); // Unique time points
time.points = Matrix( utp << Get Keys ); // Vector with (new) time points for which the response is sought
n.new = N Row( time.points ); // Number of data points of the new data set
m.x = J( n.new, 1, 1 ) || time.points; // Design matrix
n = Sum( n.i ); // Total number of data points
df.th = n - 2; // Number of degrees of freedom if only fixed effects are allowed, i.e. if a "common slope, common intercept" model is appropriate.
df = df.th;
variance.ratio = Sigma.hat[1, 1] / (Sigma.hat[1, 1] + MSE.pool);
t.f = 1 / Sum( (df.i / n) ^ 2 ) - 1;
If( Sigma.hat[1, 1] == 0,
df.eff = df,
df.eff = 1 / (variance.ratio / (t.f + 1) + (1 - variance.ratio) / n)
);
// Calculation of the k.eff factor on the basis of the effective number of degrees of freedom.
k.eff = Sqrt( (n - 1) / n ) * 1 / Sqrt( df.eff - 1 ) * t Quantile(
gamma,
(df.eff - 1),
(Normal Quantile( (1 - alpha) ) * Sqrt( df.eff ))
);
t.quantil = t Quantile( (1 - alpha / 2), df.eff );
y.hat = ab.hat.bar[1] + ab.hat.bar[2] * time.points;
LTL = y.hat - k.eff * Vec Diag( Sqrt( m.x * (Sigma.hat + Omega / n.refBatches) * m.x` + MSE.pool ) );
UTL = y.hat + k.eff * Vec Diag( Sqrt( m.x * (Sigma.hat + Omega / n.refBatches) * m.x` + MSE.pool ) );
스크립트의 마지막 부분에서는 결과를 보고서 창에 표시하기 위해 준비합니다. 그림 2에 보고서 예가 나와 있습니다.
보고서 창에서 요약된 결과를 통해 3장의 맨 처음에 제기된 질문에 다음과 같이 답할 수 있습니다. 1) 현재 배치의 18개월 데이터 포인트(즉, 가장 최근 측정값)가 과거 배치의 데이터에 맞춰진 TI 밖에 있으므로 현재 배치는 OOE/OOT라는 결론을 내려야 합니다. 2) 현재 배치의 18개월 데이터 포인트가 현재 배치의 PI 밖에 있으므로 현재 배치도 현재 배치 측면에서 OOE/OOT라는 결론을 내려야 합니다. 12개월 시점이 현재 배치의 PI 내에 있지만 이전 시점에도 같은 결론을 내렸어야 합니다. 그러나 이 시점이 과거 배치의 데이터에 맞춰진 TI 밖에 있으므로 12개월 시점의 전반적인 결론은 이것이 OOE/OOT 지점이라는 것이어야 합니다.
3장 서두에서 언급했듯이 개별 과거 배치는 절편과 기울기에 따라 다를 가능성이 매우 높으며 이러한 이유로 RCR 모델이 일반 최소 제곱 모델보다 성능이 뛰어납니다.다음과 같은 5가지 경우로 구분할 수 있습니다.사례 I: 절편 변동 없음, 기울기 변동 없음;사례 II: 절편 변동, 기울기 변동 없음;사례 III: 절편 변동 없음, 기울기 변동;사례 IV: 절편 변동, 기울기 변동;사례 V: 비선형성.5가지 경우 모두에 대한 결과가 그림 3에 요약되어 있습니다.그림 3의 그래프는 RCR 모델이 절편 및/또는 기울기가 변하는 경우 데이터를 더 잘 나타내고 절편과 기울기 변동성이 없는 경우 기본 방법과 매우 유사함을 보여줍니다.
Figure_2그림_2그림_2
그림 2 RCC/RCR 방법을 구현하는 스크립트의 출력
창은 "과거 배치 평가", "현재 배치 평가(개별 모델 매개변수)", 그리고 과거 및 현재 배치 데이터를 요약하는 그래픽 디스플레이로 구분됩니다. 과거 배치 데이터는 파란색 점()으로, 현재 배치 데이터는 빨간색 십자선()으로 표시됩니다. 과거 배치 데이터에 적용된 TI는 파란색 점선으로 구분된 밴드로, 현재 배치 데이터에 적용된 PI(최근 관측값 제외)는 빨간색 점선으로 구분된 밴드로 표시됩니다.
그림 3 다양한 상황에서 RCR 모델 간격과 기본 선형 회귀 모델 간격의 비교
RCR 모형 적합도는 파란색 실선 회귀선과 해당 허용 오차 구간(95% 신뢰구간 및 95% 포함구간)의 파란색 점선으로 표시됩니다. 기본 모형 적합도는 보라색 점선 회귀선과 해당 예측 구간(95% 신뢰구간), 즉 개별 예측값의 신뢰 한계의 보라색 음영으로 표시됩니다. 패널 Va의 회색 점선은 반응 변수 제곱을 기반으로 계산된 비선형 적합도를 나타냅니다. 6개의 패널은 다음 상황에서 RCR 모형 구간과 기본 선형 회귀 모형 구간을 비교합니다. 패널 I: "절편 변동 없음, 기울기 변동 없음" 경우; 패널 II: "절편 변동, 기울기 변동 없음" 경우; 패널 III: "절편 변동 없음, 기울기 변동" 경우; 패널 IV: "절편 변동, 기울기 변동" 경우; 패널 Va: "비선형성" 경우; 패널 Vb: 반응 변수의 변환, 즉 제곱 후 "비선형성" 경우.
결론
본 원고에 제시된 JMP 스크립트는 OOE 및 OOT 결과와 관련하여 현재 배치의 의약품 안정성 데이터를 평가하는 데 적합하고 강력한 도구입니다. 이를 위해서는 각 배치의 최소 4개 시점을 포함하는 최소 3개 배치의 과거 안정성 데이터가 필요합니다.
서지
Carter, RL, and Yang, MCK. 임의 계수 회귀 모형에서의 대표본 추론. 통계 커뮤니케이션 – 이론 및 방법 (1986) 15 (8): 2507-2525. 링크
Conover, WJ(1980), 실용 비모수 통계, 뉴욕: John Wiley and Sons, Inc.
ICH 지침 Q1A(R2), 신규 약물 물질 및 제품의 안정성 시험, 4단계 버전, 2003년 2월 6일. 링크
Mandel, BJ 회귀 관리도. J 퀄 테크놀 (1969) 1 (1): 1-9. 링크
Scholz, F., 및 Vangel, M. 배치 효과 하의 허용 한계 및 Cpk 신뢰 한계. 출판: Advanced in Stochastic Models for Reliability, Quality and Safety. Kahle, W., von Collani, E., Franz, J., 및 Jensen, U. Birkhäuser 편집, 보스턴, 1998, 361-379. 링크
Shewhart, WA (1939). 품질 관리 관점에서 본 통계적 방법. (Deming, WE). 워싱턴 D.C., 대학원, 농무부.
표준작업지침서 - 실험실 데이터 관리 지침 - 예상 외(OOE) 및 추세 외(OOT) 결과. 유럽 규정 준수 아카데미(ECA) 분석 품질 관리 실무 그룹, Christopher Burgess, 초안 V 0.3, 2015.
영국 의약품 및 건강관리 제품 규제 기관(MHRA), 규격 외 조사, 발표 자료 및 대표 자료집, 2013년 8월 28일. 링크
WHO 기술 보고서 시리즈, 제953호, 부록 2 활성 제약 성분 및 완제 의약품의 안정성 시험, 2009. 링크
