Este artículo se publicó originalmente en el Journal of the Society for Clinical Data Management, volumen 3, número 1, primavera de 2023.
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Autores
Español Geoffrey Mann, Thomas J Pedersen, Rebecca Lyzinski, Anisa Scott, Andrew J Foglia, John Cromer, Meichen Dong, Nora Varga, Sam Gardner, Christopher J Kirchberg, Byron A Wingerd, Russell D Wolfinger y Wenjun Bao, JMP Statistical Discovery LLC.
Abstracto
El uso de formatos de datos estandarizados ha facilitado cada vez más tanto la presentación de datos de ensayos clínicos por parte de las compañías farmacéuticas como su revisión por parte de las agencias reguladoras. El formato del Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) se ha convertido en el estándar mundial En realidad para la presentación y revisión de datos de ensayos clínicos. Los datos del CDISC se capturan y organizan en conjuntos de datos definidos, o dominios, con nombres de variables y atributos predefinidos. Como resultado, los investigadores y revisores tienen una forma consistente, repetible y rápida de cargar, revisar y analizar datos. Los beneficios proporcionados por esta estandarización han culminado en el desarrollo de software que utiliza intuitivamente las estructuras del CDISC para importar y analizar rápidamente los datos, así como para resumir los resultados para los científicos y los médicos en una colección de informes legibles y fáciles de entender.
En este artículo, mostraremos cómo JMP® Clinical puede utilizar los conjuntos de datos CDISC con sus dominios requeridos y las variables respectivas para crear informes de análisis de ensayos clínicos de manera fácil y rápida con gráficos y tablas interactivos para su uso en solicitudes de nuevos medicamentos y revisiones clínicas de la FDA. Estos informes también están listos para su inclusión en presentaciones reglamentarias, como documentos reglamentarios e informes de estudios clínicos, para mejorar la capacidad de revisión, interpretación y eficiencia de la presentación y revisión reglamentarias.
Introducción
Los ensayos clínicos, en el contexto de este informe, son experimentos diseñados y realizados para evaluar la seguridad y eficacia de supuestos fármacos. 1 , 2 La evaluación y gestión de los datos de los ensayos clínicos plantea desafíos únicos que requieren la participación de múltiples disciplinas técnicas y organizaciones. Los monitores médicos, redactores médicos, revisores médicos, gestores de datos y bioestadísticos de los patrocinadores, las CRO y las agencias reguladoras deben trabajar juntos para garantizar que el ensayo sea exitoso y que los datos se analicen y gestionen correctamente. Históricamente, los datos se han registrado y presentado en formatos muy diferentes y con definiciones que inhibían significativamente el intercambio y la reutilización de los datos de los ensayos clínicos. Como tal, la falta de interoperabilidad de los datos y la ineficiencia a la que contribuye se han considerado barreras para traducir descubrimientos prometedores en mejoras de la salud. 3 Estos mismos desafíos en la interoperabilidad semántica y sintáctica han complicado la revisión regulatoria, lo que hace necesario el desarrollo de soluciones para mejorar los procesos de análisis de datos de los ensayos clínicos.
CDISC: Fundación para la Calidad y la Normalización
CDISC 4 se fundó como una organización sin fines de lucro en 2000 y, en los años transcurridos desde entonces, ha trabajado para promover la interoperabilidad en ensayos clínicos a través de estándares de datos abiertos y basados en el consenso.
La estandarización de los datos de los ensayos clínicos ayuda a garantizar la precisión y la calidad de los datos, lo que potencialmente conduce a una reducción del tiempo y los gastos necesarios para el desarrollo de fármacos. Kush et al. 5 señalaron en la etapa inicial del desarrollo de CDISC que “el uso de los estándares de CDISC al inicio del proyecto puede ahorrar entre un 70 y un 90 % del tiempo y los recursos invertidos antes de la inscripción del primer paciente y aproximadamente un 75 % del tiempo de participación de personas que no son pacientes durante las etapas de realización y análisis del estudio”. Estas eficiencias, combinadas con la mayor capacidad para investigar, reanalizar y reutilizar directamente los datos presentados, son las razones por las que las agencias reguladoras de todo el mundo están empezando a exigir la presentación de datos en el estándar de CDISC. 6
JMP® Clinical: evaluación de ensayos clínicos basada en datos de CDISC
JMP® Clinical, un software dedicado a ensayos clínicos, se lanzó por primera vez en 2010 en respuesta a las solicitudes de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la industria de ensayos clínicos. El estándar CDISC hace que el desarrollo de software sea mucho más rápido y aumenta la eficiencia del procedimiento de análisis y la presentación de resultados porque todos los dominios y variables comparten definiciones comunes.
El estándar CDISC no solo moderniza la presentación de datos de ensayos clínicos, sino que también proporciona la base para optimizar y estandarizar el proceso de recopilación, análisis y gestión de datos de ensayos clínicos. Con variables, formatos de datos y dominios bien definidos en CDISC, tanto los investigadores como los sistemas de software saben dónde, qué y cómo utilizar las variables para evaluar la seguridad y eficacia del fármaco de forma más precisa, eficiente y eficaz. Los datos estandarizados de CDISC son una base para crear software inteligente que respalde la revisión optimizada de datos de ensayos clínicos de seguridad y eficacia. Los datos estandarizados de CDISC, cuando se utilizan en combinación con otras directrices como: las directrices E3 del Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH), 8 las normas de presentación para autores de la Revista de la Asociación Médica Estadounidense (JAMA), 9 las directrices RECIST, 10 hacen posible que el software clínico JMP® resuma los datos de ensayos clínicos. Este resumen puede incluir subgrupos demográficos comunes, subgrupos definidos por protocolo y comparaciones entre grupos para subgrupos de sujetos de estudio por protocolo y por intención de tratar (ITT), sin programación para este propósito , al tiempo que conserva su capacidad única de visualización interactiva. El software moderno con gráficos interactivos y filtros interactivos permite a los investigadores profundizar en sus resultados, resumir la información más rápidamente y comprender más fácilmente los patrones y las tendencias y su conexión con la seguridad de los medicamentos.
Agencias reguladoras: estándares tranquilizadores para mejorar la revisión de ensayos clínicos
CDISC inicialmente eligió usar el archivo de transporte SAS como el formato de almacenamiento para su Modelo de Tabulación de Datos de Envío (SDTM, entonces llamado Conjunto de Datos de Envío o SDS), Estándar para el Intercambio de Datos No Clínicos (SEND) y Modelo de Datos de Análisis (ADaM) ya que el uso de SAS era casi universal en la industria farmacéutica y en la FDA, según una breve historia de CDISC y archivos de transporte SAS en el sitio web de CDISC. 11 Al mismo tiempo, la FDA promovió la transición del envío de datos en papel al envío electrónico. La FDA requirió que los datos enviados estuvieran en el formato de archivo de transporte SAS versión 5 para cada dominio (por ejemplo, demografía, eventos adversos), sirviendo como precursor de los dominios/conjuntos de datos CDISC desde 2004. 12 La Administración Nacional de Productos Médicos de China (NMPA) 13 y la Agencia de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos de Japón (PMDA) 14 también requirieron el archivo de transporte SAS como formato para el envío de datos. Desde 2016, la FDA 15 , 16 y la PMDA 14 , 17 han exigido, y la NMPA 18 y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) 19 han recomendado, el formato CDISC para la presentación de datos clínicos.
En 2011, la FDA publicó un informe con una evaluación de JMP® 20 y JMP® Clinical como herramientas para los revisores de la FDA. 21 Esta Evaluación del impacto del entorno de presentación y revisión electrónica en la eficiencia y eficacia de la revisión de medicamentos humanos – Informe final indicó que JMP® 7.0 ya estaba siendo utilizado por la FDA en ese momento, y JMP® Clinical figuraba como bajo prueba piloto en el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) y el Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (CBER). 21 En 2018, la FDA revisó sus procedimientos para la conversión de oficiales médicos del CDER a carrera condicional. 22 Este documento enumera los cursos de capacitación requeridos para que los revisores pasen “del nombramiento temporal de oficial médico de nivel 1, revisor asociado, al nombramiento condicional de carrera de nivel 2, revisor”. La formación requerida incluía el Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA) 23 para terminología médica, CDISC para estándares de datos y formación en JMP® y JMP® Clinical con múltiples modelos para los procedimientos de análisis estándar. La PMDA también reconoció que JMP® y JMP® Clinical se utilizaron en sus equipos de revisión en 2015. 24 Por último, la EMA anunció en la sesión regulatoria de CDISC Europe Interchange 2022 que están evaluando JMP® Clinical como software de visualización. 25
Muchos revisores e investigadores prefieren analizar los datos ellos mismos, y para ello se necesita un software que pueda realizar el análisis e integrarse con la terminología de los estándares de datos. La revisión manual de los resultados puede implicar varios pasos tediosos y repetitivos, que incluyen resumir el recuento y la frecuencia de los datos demográficos, los eventos y las intervenciones, el cálculo de las diferencias de riesgo entre los grupos de tratamiento y el examen de los datos a lo largo del tiempo para todos los participantes y a nivel de paciente. Además, la generación manual de las descripciones de los eventos adversos (EA) a menudo requiere un esfuerzo significativo por parte de los revisores y redactores médicos. El estándar de datos CDISC permite que el software, como JMP® Clinical y otras herramientas, reduzcan el trabajo manual tedioso y repetitivo y generen automáticamente los resultados del análisis en una presentación estandarizada. La presentación estandarizada mejora aún más la eficiencia, garantiza la calidad y permite una comunicación eficaz de los resultados y análisis del ensayo.
En este artículo, analizamos la información resumida de los ensayos clínicos y seguimos el flujo de las presentaciones de las solicitudes de nuevos medicamentos (NDA) de la FDA, las revisiones clínicas (CR) y la evaluación y revisión multidisciplinaria de biosimilares (BMER) para revelar cómo se utilizan los diversos dominios de SDTM y ADaM para evaluar la seguridad de los medicamentos.
