본 논문은 원래 Journal of the Society for Clinical Data Management, Volume 3, Issue 1, Spring 2023에 게재되었습니다.
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저자
제프리 맨, 토마스 J 페데르센, 레베카 리진스키, 아니사 스콧, 앤드류 J 포글리아, 존 크로머, 마이첸 동, 노라 바르가, 샘 가드너, 크리스토퍼 J 키르히버그, 바이런 A 윙거드, 러셀 D 울핑거, 웬준 바오, JMP 통계 발견 LLC.
추상적인
표준화된 데이터 형식을 사용하면 제약 회사의 임상 시험 데이터 제출과 규제 기관의 검토가 점점 더 용이해졌습니다. 임상 데이터 교환 표준 컨소시엄(CDISC) 형식은 임상 시험 데이터 제출 및 검토를 위한 사실상의 세계적 표준이 되었습니다. CDISC 데이터는 정의된 데이터 세트 또는 도메인에서 수집되어 사전 정의된 변수 이름과 속성으로 구성됩니다. 결과적으로 연구자와 검토자는 일관되고 반복 가능하며 빠르게 데이터를 로드, 검토 및 분석할 수 있습니다. 이 표준화가 제공하는 이점은 CDISC 구조를 직관적으로 활용하여 데이터를 빠르게 가져오고 분석하고 과학자와 임상의를 위해 읽기 쉽고 이해하기 쉬운 보고서 모음으로 결과를 요약하는 소프트웨어 개발로 이어졌습니다.
이 논문에서는 JMP® Clinical에서 필요한 도메인과 해당 변수가 있는 CDISC 데이터 세트를 사용하여 FDA 신약 신청 및 임상 검토에 사용할 대화형 그래프와 표가 있는 임상 시험 분석 보고서를 쉽고 빠르게 만드는 방법을 보여드리겠습니다. 이러한 보고서는 또한 규제 문서 및 임상 연구 보고서와 같은 규제 제출물에 포함되어 규제 제출 및 검토의 검토 가능성, 해석 가능성 및 효율성을 개선할 준비가 되어 있습니다.
소개
이 보고서의 맥락에서 임상 시험은 추정 약물의 안전성과 효능을 평가하기 위해 설계되고 수행되는 실험입니다.1 , 2 임상 시험 데이터를 평가하고 관리하는 것은 여러 기술 분야와 조직의 입력이 필요한 고유한 과제를 가져옵니다.스폰서, CRO 및 규제 기관의 의료 모니터, 의료 작가, 의료 검토자, 데이터 관리자 및 생물 통계학자는 시험이 성공적이고 데이터가 올바르게 분석되고 관리되도록 협력해야 합니다.역사적으로 데이터는 매우 다른 형식과 정의로 기록되고 제공되어 임상 시험 데이터의 교환 및 재사용을 크게 방해했습니다.따라서 데이터 상호 운용성의 부족과 이로 인해 발생하는 비효율성은 유망한 발견을 건강 개선으로 전환하는 데 장애물로 간주되었습니다 .3 의미론적 및 구문적 상호 운용성의 동일한 과제는 규제 검토를 복잡하게 만들어 임상 시험 데이터 분석 프로세스를 개선하기 위한 솔루션 개발이 필요했습니다.
CDISC: 품질 및 표준화를 위한 기초
CDISC 4는 2000년에 비영리 단체로 설립되었으며, 그 이후로 개방적이고 합의에 기반한 데이터 표준을 통해 임상 시험의 상호 운용성을 발전시키기 위해 노력해 왔습니다.
임상 시험 데이터의 표준화는 데이터의 정확성과 품질을 보장하는 데 도움이 되며, 잠재적으로 약물 개발에 필요한 시간과 비용을 줄이는 데 도움이 됩니다. Kush et al.5는 CDISC 개발 초기 단계에서 "프로젝트 시작 시 CDISC 표준을 사용하면 첫 번째 환자 등록 전에 소요된 시간과 리소스의 70~90%를 절약할 수 있고 연구 수행 및 분석 단계에서 비환자 참여 시간의 약 75%를 절약할 수 있습니다."라고 지적했습니다. 이러한 효율성과 제출된 데이터를 직접 조사, 재분석 및 재사용할 수 있는 능력의 증가가 결합되어 전 세계 규제 기관에서 CDISC 표준에 따라 데이터를 제출하도록 요구하기 시작한 이유입니다 .6
JMP® Clinical: CDISC 데이터 기반 임상 시험 평가
JMP® Clinical, 7 전담 임상 시험 소프트웨어는 2010년에 처음 출시되었으며, 미국 식품의약국(FDA)과 임상 시험 산업의 요청에 따라 출시되었습니다. CDISC 표준은 모든 도메인과 변수가 공통된 정의를 공유하기 때문에 소프트웨어 개발을 훨씬 빠르게 하고 분석 절차와 결과 제시의 효율성을 높입니다.
CDISC 표준은 임상 시험 데이터 제출을 현대화할 뿐만 아니라 임상 시험 데이터 수집, 분석 및 관리 프로세스를 간소화하고 표준화하기 위한 기반을 제공합니다. CDISC에 잘 정의된 변수, 데이터 형식 및 도메인이 있으면 연구자와 소프트웨어 시스템 모두 약물의 안전성과 효능을 보다 정확하고 효율적이며 효과적으로 평가하기 위해 변수를 어디에서, 무엇을, 어떻게 활용해야 하는지 알 수 있습니다. CDISC 표준화된 데이터는 안전성과 효능 임상 시험 데이터의 간소화된 검토를 지원하는 지능형 소프트웨어를 구축하기 위한 기반입니다. CDISC 표준화된 데이터는 다음과 같은 다른 지침과 함께 사용할 경우: 국제의약품기술요건조화위원회(ICH) E3 지침, 8 미국 의학협회 저널(JAMA) 저자 프레젠테이션 규칙, 9 RECIST 지침, 10 JMP® 임상 소프트웨어가 임상 시험 데이터를 요약할 수 있게 합니다. 이 요약에는 임시 프로그래밍 없이도 일반적인 인구 통계 하위 그룹, 프로토콜 정의 하위 그룹, 연구 대상자의 프로토콜별 및 치료 의도(ITT) 하위 집합에 대한 그룹 간 비교가 포함될 수 있으며, 고유한 대화형 시각화 기능을 유지합니다. 대화형 그래픽과 대화형 필터가 있는 최신 소프트웨어를 사용하면 연구자는 결과를 심층적으로 파고들어 정보를 더 빠르게 요약하고 패턴과 추세를 더 쉽게 이해하고 약물 안전과의 관련성을 더 쉽게 이해할 수 있습니다.
규제 기관: 임상 시험 검토 강화를 위한 안심 표준
CDISC는 처음에 SAS 전송 파일을 Submission Data Tabulation Model(SDTM, 당시 Submission DataSet 또는 SDS라고 함), Standard for the Exchange of Nonclinical Data(SEND), Analysis Data Model(ADaM)의 저장 형식으로 사용하기로 했습니다.CDISC 웹사이트에 있는 CDISC와 SAS 전송 파일의 간략한 역사에 따르면, 제약 산업과 FDA에서는 SAS를 거의 보편적으로 사용했기 때문입니다 .11 동시에 FDA는 종이 데이터 제출에서 전자 데이터 제출로의 전환을 촉진했습니다.FDA는 제출된 데이터가 각 도메인(예: 인구 통계, 부작용)에 대해 SAS 버전 5 전송 파일 형식이어야 한다고 요구했으며, 이는 2004년 이후 CDISC 도메인/데이터세트의 전신 역할을 했습니다 .12 중국 국가의약품감독관리국(NMPA) 13 과 일본 의약품 및 의료기기 종합기구(PMDA) 14 도 데이터 제출 형식으로 SAS 전송 파일을 요구했습니다. 2016년부터 FDA15 , 16 및 PMDA14 , 17 에서는 임상 데이터 제출을 위해 CDISC 형식을 요구하고 있으며, NMPA18 및 유럽 의약품 기관(EMA) 19 에서는 이를 권장하고 있습니다.
2011년에 FDA는 FDA 검토자를 위한 도구로서 JMP® 20 과 JMP® Clinical을 평가한 보고서를 발표했습니다 .21 이 인간 약물 검토의 효율성과 효과에 대한 전자 제출 및 검토 환경의 영향 평가 - 최종 보고서는 당시 FDA가 이미 JMP® 7.0을 사용하고 있었고 JMP® Clinical은 약물 평가 및 연구 센터(CDER)와 생물학적 제제 평가 및 연구 센터(CBER)에서 시범 테스트를 진행 중인 것으로 나열되어 있다고 밝혔습니다.21 2018 년에 FDA는 CDER 의료 책임자의 경력 조건부 전환 절차를 개정했습니다 .22 이 문서에는 검토자가 "1단계 의료 책임자 임시 임명인 준임 검토자에서 2단계 경력 조건부 임명인 검토자로 전환"하는 데 필요한 교육 과정이 나열되어 있습니다. 필수 교육에는 의학 용어를 위한 규제 활동을 위한 의학 사전(MedDRA) 23 , 데이터 표준을 위한 CDISC, 표준 분석 절차를 위한 여러 모델을 사용한 JMP® 및 JMP® Clinical 교육이 포함되었습니다. PMDA는 또한 JMP® 및 JMP® Clinical이 2015년 검토 팀에서 사용되었음을 인정했습니다. 24 마지막으로 EMA는 CDISC Europe Interchange 2022의 규제 세션에서 JMP® Clinical을 시각화 소프트웨어로 평가하고 있다고 발표했습니다. 25
많은 검토자와 연구자는 직접 데이터를 분석하는 것을 선호하며, 여기에는 분석을 수행하고 데이터 표준의 용어와 통합할 수 있는 소프트웨어가 필요합니다. 결과를 수동으로 검토하려면 인구 통계, 사건 및 개입의 수와 빈도를 요약하고, 치료 그룹 간 위험 차이를 계산하고, 모든 참가자와 환자 수준에서 시간 경과에 따른 데이터를 검토하는 등 여러 가지 지루하고 반복적인 단계가 포함될 수 있습니다. 또한 부작용(AE) 내러티브를 수동으로 생성하려면 종종 의료 검토자와 작성자가 상당한 노력을 기울여야 합니다. CDISC 데이터 표준을 사용하면 JMP® Clinical 및 기타 도구와 같은 소프트웨어가 지루하고 반복적인 수동 작업을 줄이고 표준화된 프레젠테이션으로 분석 결과를 자동으로 생성할 수 있습니다. 표준화된 프레젠테이션은 효율성을 더욱 개선하고 품질을 보장하며 시험 결과와 분석을 효과적으로 전달할 수 있도록 합니다.
이 논문에서는 임상 시험 요약 정보를 논의하고 FDA 신약 신청(NDA) 제출, 임상 검토(CR), 바이오시밀러 다학제 평가 및 검토(BMER)의 흐름을 따라가며 SDTM과 ADaM의 다양한 도메인이 약물 안전성을 평가하는 데 어떻게 사용되는지 알아봅니다.
