Questo articolo è stato originariamente pubblicato nel Journal of the Society for Clinical Data Management, Volume 3, Numero 1, Primavera 2023.
Leggi l'Abstract e l'Introduzione qui sotto. Puoi scaricare l'articolo completo dal sito web The Journal of the Society for Clinical Data Management.
Autori
Geoffrey Mann, Thomas J Pedersen, Rebecca Lyzinski, Anisa Scott, Andrew J Foglia, John Cromer, Meichen Dong, Nora Varga, Sam Gardner, Christopher J Kirchberg, Byron A Wingerd, Russell D Wolfinger e Wenjun Bao, JMP Statistical Discovery LLC.
Astratto
L'uso di formati di dati standardizzati ha facilitato sempre di più sia l'invio di dati di sperimentazioni cliniche da parte di aziende farmaceutiche sia la loro revisione da parte di agenzie di regolamentazione. Il formato Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) è diventato lo standard mondiale Infatti per l'invio e la revisione di dati di sperimentazioni cliniche. I dati CDISC vengono acquisiti e organizzati in set di dati definiti, o domini, con nomi di variabili e attributi predefiniti. Di conseguenza, ricercatori e revisori hanno un modo coerente, ripetibile e rapido per caricare, rivedere e analizzare i dati. I vantaggi forniti da questa standardizzazione hanno portato allo sviluppo di software che utilizza intuitivamente le strutture CDISC per importare e analizzare rapidamente i dati, nonché per riassumere i risultati per scienziati e clinici in una raccolta di report leggibili e facili da comprendere.
In questo documento, mostreremo come i set di dati CDISC con i loro domini richiesti e le rispettive variabili possono essere utilizzati da JMP® Clinical per creare report di analisi di sperimentazioni cliniche in modo semplice e rapido con grafici e tabelle interattivi da utilizzare nelle applicazioni di nuovi farmaci della FDA e nelle revisioni cliniche. Questi report sono anche pronti per l'inclusione in presentazioni normative come documenti normativi e report di studi clinici per migliorare la possibilità di revisione, l'interpretabilità e l'efficienza della presentazione e della revisione normative.
Introduzione
Gli studi clinici, nel contesto di questo rapporto, sono esperimenti progettati ed eseguiti per valutare la sicurezza e l'efficacia di farmaci presunti. 1 , 2 La valutazione e la gestione dei dati degli studi clinici comportano sfide uniche che richiedono il contributo di più discipline tecniche e organizzazioni. Monitor medici, redattori medici, revisori medici, gestori di dati e biostatistici di sponsor, CRO e agenzie di regolamentazione devono lavorare insieme per garantire che lo studio abbia successo e che i dati siano analizzati e gestiti correttamente. Storicamente, i dati sono stati registrati e presentati in formati ampiamente diversi e con definizioni che hanno inibito significativamente lo scambio e il riutilizzo dei dati degli studi clinici. Pertanto, la mancanza di interoperabilità dei dati e l'inefficienza a cui contribuisce sono state considerate barriere nella traduzione di scoperte promettenti in miglioramenti della salute. 3 Queste stesse sfide nell'interoperabilità semantica e sintattica hanno complicato la revisione normativa, rendendo necessario lo sviluppo di soluzioni per migliorare i processi di analisi dei dati degli studi clinici.
CDISC: Fondazione per la qualità e la standardizzazione
Il CDISC 4 è stato fondato nel 2000 come organizzazione senza scopo di lucro e, negli anni successivi, si è impegnato a promuovere l'interoperabilità negli studi clinici attraverso standard di dati aperti e basati sul consenso.
La standardizzazione dei dati degli studi clinici aiuta a garantire la precisione e la qualità dei dati, portando potenzialmente a una riduzione dei tempi e delle spese necessari per lo sviluppo dei farmaci. Kush et al. 5 hanno sottolineato nella fase iniziale dello sviluppo del CDISC che "L'uso degli standard CDISC all'inizio del progetto può far risparmiare dal 70 al 90% del tempo e delle risorse spese prima dell'arruolamento del primo paziente e circa il 75% del tempo di partecipazione non paziente durante le fasi di conduzione e analisi dello studio". Queste efficienze, unite alla maggiore capacità di sondare, rianalizzare e riutilizzare direttamente i dati inviati, sono le ragioni per cui le agenzie di regolamentazione in tutto il mondo stanno iniziando a richiedere l'invio di dati nello standard CDISC. 6
JMP® Clinical: valutazione degli studi clinici basata sui dati CDISC
JMP® Clinical, 7 un software dedicato alla sperimentazione clinica, è stato rilasciato per la prima volta nel 2010 in risposta alle richieste della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti e del settore della sperimentazione clinica. Lo standard CDISC rende lo sviluppo del software molto più rapido e aumenta l'efficienza della procedura di analisi e della presentazione dei risultati perché tutti i domini e le variabili condividono definizioni comuni.
Lo standard CDISC non solo modernizza l'invio dei dati degli studi clinici, ma fornisce anche le basi per semplificare e standardizzare il processo di raccolta, analisi e gestione dei dati degli studi clinici. Con variabili, formati di dati e domini ben definiti in CDISC, sia i ricercatori che i sistemi software sanno dove, cosa e come utilizzare le variabili per valutare la sicurezza e l'efficacia del farmaco in modo più accurato, efficiente ed efficace. I dati standardizzati CDISC sono una base per la creazione di software intelligenti che supportano la revisione semplificata dei dati degli studi clinici sulla sicurezza e l'efficacia. I dati standardizzati CDISC, se utilizzati in combinazione con altre linee guida come: Linee guida E3 dell'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), 8 Regole di presentazione per gli autori del Journal of the American Medical Association (JAMA), 9 Linee guida RECIST, 10 consentono al software JMP® Clinical di riassumere i dati degli studi clinici. Questo riepilogo può includere sottogruppi demografici comuni, sottogruppi definiti dal protocollo e confronti tra gruppi per sottoinsiemi per protocollo e Intent To Treat (ITT) di soggetti in studio, senza programmazione a questo scopo , pur mantenendo la sua esclusiva capacità di visualizzazione interattiva. Il software moderno con grafica interattiva e filtri interattivi consente ai ricercatori di approfondire i loro risultati, di riassumere le informazioni più rapidamente e di comprendere più facilmente modelli e tendenze e la loro connessione alla sicurezza dei farmaci.
Agenzie di regolamentazione: standard rassicuranti per migliorare la revisione degli studi clinici
Inizialmente, il CDISC scelse di utilizzare il file di trasporto SAS come formato di archiviazione per il Submission Data Tabulation Model (SDTM, allora denominato Submission DataSet o SDS), lo Standard for the Exchange of Nonclinical Data (SEND) e l'Analysis Data Model (ADaM), poiché l'uso di SAS era pressoché universale nel settore farmaceutico e presso la FDA, secondo una breve cronologia del CDISC e dei file di trasporto SAS sul sito Web del CDISC. 11 Allo stesso tempo, la FDA ha promosso la transizione dall'invio cartaceo a quello elettronico dei dati. La FDA ha richiesto che i dati inviati fossero nel formato di file di trasporto SAS versione 5 per ciascun dominio (ad esempio, dati demografici, eventi avversi), fungendo da precursore per i domini/set di dati CDISC dal 2004. 12 Anche la China National Medical Products Administration (NMPA) 13 e la Japan Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) 14 hanno richiesto il file di trasporto SAS come formato per l'invio dei dati. Dal 2016, la FDA 15 , 16 e la PMDA 14 , 17 hanno richiesto, e la NMPA 18 e l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) 19 hanno raccomandato, il formato CDISC per l'invio dei dati clinici.
Nel 2011, la FDA ha pubblicato un rapporto con una valutazione di JMP® 20 e JMP® Clinical come strumenti per i revisori della FDA. 21 Questa valutazione dell'impatto dell'ambiente di presentazione e revisione elettronica sull'efficienza e l'efficacia della revisione dei farmaci per uso umano - Rapporto finale ha indicato che JMP® 7.0 era già utilizzato dalla FDA a quel tempo e JMP® Clinical è stato elencato come in fase di test pilota presso il Center for Drug Evaluation and Research (CDER) e il Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). 21 Nel 2018, la FDA ha rivisto le sue procedure per la conversione di CDER Medical Officer in Career-Conditional. 22 Questo documento elenca i corsi di formazione richiesti per i revisori per convertire "dall'incarico temporaneo di medical officer di livello 1, associate reviewer, all'incarico condizionale di carriera di livello 2, reviewer". La formazione richiesta includeva il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) 23 per la terminologia medica, il CDISC per gli standard dei dati e la formazione JMP® e JMP® Clinical con modelli multipli per le procedure di analisi standard. Il PMDA ha anche riconosciuto che JMP® e JMP® Clinical sono stati utilizzati nei loro team di revisione nel 2015. 24 Infine, l'EMA ha annunciato nella sessione normativa del CDISC Europe Interchange 2022 che sta valutando JMP® Clinical come software di visualizzazione. 25
Molti revisori e ricercatori preferiscono analizzare i dati da soli, e questo richiede un software in grado di eseguire l'analisi e integrarsi con la terminologia degli standard dei dati. La revisione manuale dei risultati può comportare diversi passaggi noiosi e ripetitivi, tra cui il riepilogo del conteggio e della frequenza di dati demografici, eventi e interventi, il calcolo delle differenze di rischio tra i gruppi di trattamento e l'esame dei dati nel tempo per tutti i partecipanti e a livello di paziente. Inoltre, la generazione manuale di narrazioni di eventi avversi (AE) richiede spesso uno sforzo significativo da parte dei revisori e degli autori medici. Lo standard dei dati CDISC consente al software, come JMP® Clinical e altri strumenti, di ridurre il lavoro manuale noioso e ripetitivo e di generare automaticamente i risultati dell'analisi in una presentazione standardizzata. La presentazione standardizzata migliora ulteriormente l'efficienza, garantisce la qualità e fornisce una comunicazione efficace dei risultati e delle analisi della sperimentazione.
In questo articolo, esaminiamo le informazioni riassuntive degli studi clinici e seguiamo il flusso delle domande di autorizzazione di nuovi farmaci (NDA) della FDA, delle revisioni cliniche (CR) e della valutazione e revisione multidisciplinare dei biosimilari (BMER) per svelare come i vari domini di SDTM e ADaM vengono utilizzati per valutare la sicurezza dei farmaci.
