Dieser Artikel wurde ursprünglich im Journal of the Society for Clinical Data Management, Band 3, Ausgabe 1, Frühjahr 2023, veröffentlicht.
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Autoren
Geoffrey Mann, Thomas J. Pedersen, Rebecca Lyzinski, Anisa Scott, Andrew J. Foglia, John Cromer, Meichen Dong, Nora Varga, Sam Gardner, Christopher J. Kirchberg, Byron A. Wingerd, Russell D. Wolfinger, und Wenjun Bao, JMP Statistical Discovery LLC.
Abstrakt
Die Verwendung standardisierter Datenformate hat sowohl die Einreichung von Daten aus klinischen Studien durch Pharmaunternehmen als auch deren Überprüfung durch Aufsichtsbehörden zunehmend erleichtert. Das Format des Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) ist zum weltweiten De-facto- Standard für die Einreichung und Überprüfung von Daten aus klinischen Studien geworden. CDISC-Daten werden in definierten Datensätzen oder Domänen mit vordefinierten Variablennamen und Attributen erfasst und organisiert. Dadurch steht Forschern und Prüfern eine konsistente, wiederholbare und schnelle Möglichkeit zum Laden, Überprüfen und Analysieren von Daten zur Verfügung. Die Vorteile dieser Standardisierung haben zur Entwicklung von Software geführt, die CDISC-Strukturen intuitiv nutzt, um die Daten schnell zu importieren und zu analysieren sowie die Ergebnisse für Wissenschaftler und Kliniker in einer Sammlung lesbarer und leicht verständlicher Berichte zusammenzufassen.
In diesem Dokument zeigen wir, wie CDISC-Datensätze mit ihren erforderlichen Domänen und entsprechenden Variablen von JMP® Clinical verwendet werden können, um schnell und einfach Analyseberichte für klinische Studien mit interaktiven Grafiken und Tabellen für die Verwendung in FDA-Anträgen für neue Arzneimittel und klinischen Prüfungen zu erstellen. Diese Berichte können auch in Zulassungsanträge wie Zulassungsdokumente und Berichte zu klinischen Studien aufgenommen werden, um die Prüfbarkeit, Interpretierbarkeit und Effizienz von Zulassungsanträgen und Prüfungen zu verbessern.
Einführung
Klinische Studien im Sinne dieses Berichts sind Experimente, die konzipiert und durchgeführt werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit potenzieller Arzneimittel zu bewerten. 1 , 2 Die Beurteilung und Verwaltung von Daten aus klinischen Studien ist mit besonderen Herausforderungen verbunden, die den Input mehrerer technischer Disziplinen und Organisationen erfordern. Medizinische Überwacher, medizinische Autoren, medizinische Gutachter, Datenmanager und Biostatistiker von Sponsoren, CROs und Aufsichtsbehörden müssen zusammenarbeiten, um den Erfolg der Studie und die korrekte Analyse und Verwaltung der Daten sicherzustellen. In der Vergangenheit wurden Daten in sehr unterschiedlichen Formaten und mit Definitionen aufgezeichnet und präsentiert, die den Austausch und die Wiederverwendung von Daten aus klinischen Studien stark behinderten. Daher gelten der Mangel an Dateninteroperabilität und die damit verbundene Ineffizienz als Hindernisse bei der Umsetzung vielversprechender Entdeckungen in gesundheitliche Verbesserungen. 3 Dieselben Herausforderungen hinsichtlich der semantischen und syntaktischen Interoperabilität haben die behördliche Prüfung kompliziert und die Entwicklung von Lösungen zur Verbesserung der Prozesse zur Analyse von Daten aus klinischen Studien erforderlich gemacht.
CDISC: Stiftung für Qualität und Standardisierung
CDISC 4 wurde im Jahr 2000 als gemeinnützige Organisation gegründet und hat in den darauffolgenden Jahren daran gearbeitet, die Interoperabilität bei klinischen Studien durch offene und konsensbasierte Datenstandards voranzutreiben.
Die Standardisierung von Daten aus klinischen Studien trägt zur Sicherstellung der Genauigkeit und Qualität der Daten bei, was möglicherweise zu einer Zeit- und Kostenersparnis bei der Arzneimittelentwicklung führt. Kush et al. 5 wiesen in der frühen Phase der CDISC-Entwicklung darauf hin, dass „die Verwendung von CDISC-Standards bei Projektbeginn 70 bis 90 % der Zeit und Ressourcen sparen kann, die vor der Aufnahme des ersten Patienten aufgewendet werden, sowie etwa 75 % der Zeit ohne Patientenbeteiligung während der Phasen der Studiendurchführung und -analyse.“ Diese Effizienzgewinne, kombiniert mit der verbesserten Fähigkeit, übermittelte Daten direkt zu prüfen, neu zu analysieren und wiederzuverwenden, sind die Gründe, warum Aufsichtsbehörden auf der ganzen Welt beginnen, die Übermittlung von Daten im CDISC-Standard zu verlangen. 6
JMP® Clinical: Auswertung klinischer Studien auf Basis von CDISC-Daten
JMP® Clinical 7 , eine spezielle Software für klinische Studien, wurde erstmals 2010 auf Anfrage der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der klinischen Studienbranche veröffentlicht. Der CDISC-Standard beschleunigt die Softwareentwicklung erheblich und erhöht die Effizienz des Analyseverfahrens und der Ergebnispräsentation, da alle Domänen und Variablen gemeinsame Definitionen aufweisen.
Der CDISC-Standard modernisiert nicht nur die Übermittlung von Daten aus klinischen Studien, sondern bietet auch die Grundlage für die Rationalisierung und Standardisierung der Erfassung, Analyse und Verwaltung von Daten aus klinischen Studien. Dank klar definierter Variablen, Datenformate und Domänen in CDISC wissen sowohl Forscher als auch Softwaresysteme, wo, was und wie Variablen zu verwenden sind, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels genauer, effizienter und effektiver zu beurteilen. CDISC-standardisierte Daten sind eine Grundlage für die Entwicklung intelligenter Software, die die rationalisierte Überprüfung von Daten aus klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit unterstützt. In Kombination mit anderen Richtlinien wie den E3-Richtlinien des International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), 8 den Präsentationsregeln für Autoren des Journal of the American Medical Association (JAMA), 9 den RECIST-Richtlinien, 10 können mithilfe von JMP® Clinical-Software Daten aus klinischen Studien zusammenfassen. Diese Zusammenfassung kann allgemeine demografische Untergruppen, protokolldefinierte Untergruppen und Vergleiche zwischen Gruppen für pro Protokoll und Intent-To-Treat (ITT)-Untergruppen von Studienteilnehmern enthalten, ohne dass eine Ad-hoc- Programmierung erforderlich ist, während die einzigartige interaktive Visualisierungsfunktion erhalten bleibt. Moderne Software mit interaktiven Grafiken und interaktiven Filtern ermöglicht es Forschern, ihre Ergebnisse gründlich zu untersuchen, Informationen schneller zusammenzufassen und Muster und Trends sowie deren Zusammenhang mit der Arzneimittelsicherheit leichter zu verstehen.
Aufsichtsbehörden: Beruhigende Standards zur Verbesserung der Überprüfung klinischer Studien
CDISC entschied sich anfänglich für die SAS-Transportdatei als Speicherformat für sein Submission Data Tabulation Model (SDTM, damals Submission DataSet oder SDS genannt), seinen Standard for the Exchange of Nonclinical Data (SEND) und sein Analysis Data Model (ADaM), da SAS in der Pharmaindustrie und bei der FDA nahezu universell verwendet wurde. Dies geht aus einer kurzen Geschichte von CDISC und SAS-Transportdateien auf der CDISC-Website hervor. 11 Gleichzeitig förderte die FDA die Umstellung von der Papier- zur elektronischen Datenübermittlung. Die FDA verlangte für jede Domäne (z. B. Demografie, Nebenwirkungen) die übermittelten Daten im Transportdateiformat SAS Version 5, was seit 2004 als Vorläufer der CDISC-Domänen/-Datensätze diente. 12 Die China National Medical Products Administration (NMPA) 13 und die Japan Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) 14 verlangten ebenfalls die SAS-Transportdatei als Format für die Datenübermittlung. Seit 2016 verlangen die FDA 15 , 16 und die PMDA 14 , 17 das CDISC-Format für die Einreichung klinischer Daten; die NMPA 18 und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) 19 empfehlen dieses Format ebenfalls.
Im Jahr 2011 veröffentlichte die FDA einen Bericht mit einer Bewertung von JMP® 20 und JMP® Clinical als Tools für FDA-Prüfer. 21 In dieser Bewertung der Auswirkungen der elektronischen Einreichungs- und Prüfumgebung auf die Effizienz und Effektivität der Prüfung von Humanarzneimitteln – Abschlussbericht wurde angegeben, dass JMP® 7.0 zu diesem Zeitpunkt bereits von der FDA verwendet wurde und dass JMP® Clinical als in Pilottests befindlich beim Center for Drug Evaluation and Research (CDER) und beim Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) aufgeführt war. 21 Im Jahr 2018 überarbeitete die FDA ihre Verfahren für die Umwandlung von CDER-Medizinern in berufsbedingte Positionen. 22 Dieses Dokument listet die erforderlichen Schulungen auf, damit Prüfer „von der vorübergehenden Anstellung als Mediziner als Associate Reviewer der Stufe 1 in die berufsbedingte Anstellung als Reviewer der Stufe 2“ wechseln können. Die erforderliche Schulung umfasste das Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) 23 für medizinische Terminologie, CDISC für Datenstandards sowie JMP®- und JMP® Clinical-Schulungen mit mehreren Modellen für die Standardanalyseverfahren. Die PMDA bestätigte auch, dass JMP® und JMP® Clinical 2015 in ihren Prüfteams verwendet wurden. 24 Schließlich gab die EMA in der Regulierungssitzung des CDISC Europe Interchange 2022 bekannt, dass sie JMP® Clinical als Visualisierungssoftware evaluiert. 25
Viele Gutachter und Forscher möchten die Daten lieber selbst analysieren. Dazu ist Software erforderlich, die die Analyse durchführen und die Terminologie der Datenstandards integrieren kann. Die manuelle Überprüfung der Ergebnisse kann mehrere mühsame und sich wiederholende Schritte umfassen, darunter die Zusammenfassung der Anzahl und Häufigkeit von demografischen Daten, Ereignissen und Interventionen, die Berechnung von Risikounterschieden zwischen Behandlungsgruppen und die Untersuchung von Daten im Zeitverlauf für alle Teilnehmer und auf Patientenebene. Darüber hinaus erfordert die manuelle Erstellung von Berichten zu unerwünschten Ereignissen (AE) oft einen erheblichen Aufwand seitens der medizinischen Gutachter und Autoren. Der CDISC-Datenstandard ermöglicht es Software wie JMP® Clinical und anderen Tools, die mühsame und sich wiederholende manuelle Arbeit zu reduzieren und die Analyseergebnisse automatisch in einer standardisierten Präsentation zu erstellen. Die standardisierte Präsentation verbessert die Effizienz weiter, stellt die Qualität sicher und ermöglicht eine effektive Kommunikation der Studienergebnisse und Analysen.
In diesem Dokument erörtern wir zusammenfassende Informationen zu klinischen Studien und verfolgen den Ablauf der Einreichungen von Anträgen auf Zulassung neuer Arzneimittel (NDA) bei der FDA, der klinischen Überprüfungen (CR) und der multidisziplinären Evaluierung und Überprüfung von Biosimilars (BMER), um aufzuzeigen, wie die verschiedenen Bereiche von SDTM und ADaM zur Beurteilung der Arzneimittelsicherheit verwendet werden.
