下圖是顯示 12 位患者服用特定藥物時藥物濃度隨時間變化的折線圖。給藥後，藥物在體內吸收，濃度迅速升高，隨後由於分佈和代謝而濃度逐漸降低。此圖顯示了藥物動力學的基本模式。
如果您查看每位患者的線條，您會看到濃度變化的個體差異。這種差異通常是由於藥物類型、給藥途徑和患者個體特徵（例如體重和代謝能力）等因素造成的。
例如，體重較大的患者的分佈容積可能會增加，最大濃度（Cmax）可能會較低。此外，濃度轉變可能會根據藥物的劑量和類型而變化。
這些可能影響藥物動力學的因素稱為“協變量”，我們有時會分析協變量差異如何影響藥物濃度。
在本部落格中，我們將使用JMP (JMP Pro) 的「曲線擬合」平台將患者體重、劑量和給藥藥物設定為協變量*，並解釋如何分析它們對藥物動力學的影響，讓我向您介紹一下。
*在某些情況下，「藥物」不被視為協變量，但在這種情況下，我們認為藥物類型對藥物動力學有影響，因此我們將其視為協變量。
使用的資料和協變量的摘要
用於該分析的數據是透過測量 12 名患者在多個時間點給藥後的藥物濃度而獲得的。此外，關於所施用的藥物（Drug）、體重（Weight）和劑量（Dose）的資訊被記錄為每個患者的協變量。
下面的長條圖顯示了每位患者的劑量和體重。可以看出，對ID號1至6的患者施用藥物A，對ID號7至12的患者施用藥物B，患者之間的劑量和體重存在差異。
分析程式
JMP 的曲線擬合是一個允許您將非線性模型擬合到參數的平台。使用以下步驟分析藥物動力學模型。
①藥物動力學參數的估計：對每位患者應用「單室口服給藥」模型，估計「AUC（表面下面積）」、「消失率」和「吸收率」三個參數。
② 對參數和協變量之間的關係進行建模：以估計參數為目標變量，以體重、劑量、藥物為解釋變量進行迴歸分析（帶變量選擇）
➂ 探討協變數和模型之間的關係：視覺化協變數（體重、劑量、藥物）對時間和藥物濃度關係的影響
從擬合非線性模型到探索協變量和藥物動力學之間的關係。
①藥物動力學參數的估計
JMP 中的操作流程如下。
選擇分析 > 進階模型 > 擬合曲線並指定列的角色。協變量體重、劑量和藥物被設定為「附加變數」。
然後指定藥物動力學模型 > 一室口服給藥作為報告的選項。這顯示了將模型應用於每位患者、估計藥物動力學參數（AUC、消除率、吸收率）並顯示擬合「圖」的結果。
此報告顯示每位患者的預測模型方程式和參數估計值（AUC、消除率、吸收率）。 JMP 使用下面「預測模型」中所示的公式來制定一室模型，其中 a 是 AUC（表面下的面積），b 是消失率，c 是吸收率。
我們在這裡所做的可以說是將一室模型應用於每個患者的藥物動力學，並提取作為每個患者的藥物動力學特徵的三個參數（AUC、消除率和吸收率）。
② 對參數和協變數之間的關係進行建模
如果為擬合模型指定選項[建立參數表] ，將輸出下表。
以估計參數為目標變量，以協變量（體重、劑量、藥物）為解釋變量，建立迴歸模型。在此過程中，我們使用JMP Pro的曲線實驗設計分析來選擇變數並選擇合適的模型。
*以下分析只能使用 JMP Pro 執行。
對擬合模型運行選項“曲線實驗設計分析” 。然後，為每個參數 AUC、消除率和吸收率擬合一個模型，該模型由指定為「附加變數」的重量、劑量和藥物來解釋。此時，使用強力方法從二次模型中選擇變量，並選擇對預測有用的項。
迴歸分析的詳細資訊顯示在報告「模型參數的廣義回歸」中。
➂ 探討協變數和模型之間的關係
將步驟 2 中獲得的模型組合起來，並將藥物動力學的時間過程（曲線）公式化為附加變數的函數。
報告曲線實驗設計概況可讓您透過改變附加變數的值來探索時間和藥物濃度之間的關係如何變化。例如，對於體重 70、劑量 4.5、藥物 A 的患者，時間和藥物濃度之間的關係顯示為黃色填充輪廓。
更改協變量值時的下面的曲線顯示，峰值時間被延遲，峰值藥物濃度降低。
此外，我們還錄製了一段視頻，展示了改變協變量值時輪廓的變化。您可以直觀地看到黃色輪廓的形狀如何隨著協變量的變化而變化。
概括
在這個分析中，我們使用 12 名患者的數據觀察了藥物濃度的時間進程。
此外，透過使用JMP Pro的「曲線擬合」功能，我們能夠研究協變量「體重」、「劑量」和「藥物類型」與藥物動力學之間的關係。
作者：Naohiro Masukawa（JMP 日本）
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