La siguiente figura es un gráfico lineal que muestra la concentración del fármaco a lo largo del tiempo cuando se administró un fármaco específico a 12 pacientes. Después de la administración, los fármacos se absorben en el cuerpo y su concentración aumenta rápidamente, seguido de una disminución gradual de la concentración debido a la distribución y el metabolismo. Este gráfico muestra el patrón básico de farmacocinética.
Si observa la línea de cada paciente, verá diferencias individuales en los cambios de concentración. Esta diferencia suele deberse a factores como el tipo de fármaco, la vía de administración y las características individuales del paciente (p. ej., peso corporal y capacidad metabólica).
Por ejemplo, el volumen de distribución puede aumentar y la concentración máxima (Cmax) puede ser menor en pacientes con mayor peso corporal. Además, la transición de concentración puede cambiar según la dosis y el tipo de fármaco.
Estos factores que pueden afectar la farmacocinética se denominan "covariables" y, a veces, analizamos cómo las concentraciones de fármacos se ven afectadas por las diferencias en las covariables.
En este blog, utilizaremos la plataforma "Curve Fitting" de JMP (JMP Pro) para establecer el peso del paciente, la dosis y el fármaco administrado como covariables* y explicar cómo analizar sus efectos sobre la farmacocinética.
*Hay casos en los que "fármaco" no se considera una covariable, pero aquí consideramos que el tipo de fármaco tiene potencial para influir en la farmacocinética, por lo que lo consideramos una covariable.
Resumen de datos utilizados y covariables.
Los datos utilizados para este análisis se obtuvieron midiendo la concentración del fármaco después de la administración en múltiples momentos en el tiempo para 12 pacientes. Además, la información sobre el fármaco administrado (Drug), el peso (Weight) y la dosis (Dosis) se registran como covariables para cada paciente.
El siguiente gráfico de barras muestra la dosis y el peso de cada paciente. Se puede observar que el fármaco A se administró a los pacientes ID 1 a 6 y el fármaco B a los pacientes 7 a 12, y que hubo diferencias en la dosis y el peso entre los pacientes.
Procedimiento de análisis
Curve Fit de JMP es una plataforma que le permite ajustar modelos no lineales a parámetros. Analice el modelo farmacocinético siguiendo los siguientes pasos.
① Estimación de los parámetros farmacocinéticos : aplique un modelo de “administración oral de un compartimento” a cada paciente y estime tres parámetros: “AUC (área bajo la superficie)”, “tasa de desaparición” y “tasa de absorción”.
② Modelar la relación entre parámetros y covariables : realizar análisis de regresión utilizando los parámetros estimados como variable objetivo y el peso, la dosis y el medicamento como variables explicativas (con selección de variables)
➂ Explore la relación entre covariables y modelos : visualice la influencia de las covariables (peso corporal, dosis, fármaco) en la relación entre el tiempo y la concentración del fármaco.
Desde el ajuste de modelos no lineales hasta la exploración de relaciones entre covariables y farmacocinética.
①Estimación de parámetros farmacocinéticos.
El procedimiento operativo en JMP es el siguiente.
Seleccione Analizar > Modelos avanzados > Ajustar curva y especifique la función de las columnas. Las covariables peso, dosis y medicación se establecen como "variables adicionales".
Luego especifique Modelo farmacocinético > Administración oral en 1 compartimento como una opción para el informe. Esto muestra los resultados de aplicar el modelo a cada paciente, estimando los parámetros farmacocinéticos (AUC, tasa de eliminación, tasa de absorción) y mostrando el "gráfico" ajustado.
El informe muestra la ecuación del modelo predictivo y estimaciones de parámetros (AUC, tasa de eliminación, tasa de absorción) para cada paciente. JMP formula un modelo de un compartimento utilizando la fórmula que se muestra en el "Modelo de predicción" a continuación, donde a es AUC (área bajo la superficie), b es la tasa de desaparición y c es la tasa de absorción.
Se puede decir que lo que hemos hecho aquí es aplicar un modelo de un compartimento a la farmacocinética de cada paciente y extraer tres parámetros (AUC, tasa de eliminación y tasa de absorción) que son características de la farmacocinética del paciente.
② Modelar la relación entre parámetros y covariables
Si especifica la opción [Crear tabla de parámetros] para el modelo ajustado, se generará la siguiente tabla.
Construya un modelo de regresión con los parámetros estimados como variables objetivas y las covariables (peso corporal, dosis, fármaco) como variables explicativas. Durante este proceso, utilizamos el análisis de diseño experimental de curvas de JMP Pro para seleccionar variables y seleccionar el modelo apropiado.
*El análisis que sigue solo se puede realizar con JMP Pro.
Ejecute la opción Análisis de diseño experimental de curvas en el modelo ajustado. Luego, se ajusta un modelo para los parámetros AUC, tasa de eliminación y tasa de absorción, cada uno de los cuales se explica por el peso, la dosis y el fármaco especificados como "variables adicionales". En ese momento, se seleccionan variables del modelo cuadrático utilizando un método de fuerza bruta y se seleccionan términos útiles para la predicción.
Los detalles del análisis de regresión se muestran en el informe "Regresión generalizada sobre los parámetros del modelo" .
➂ Explorar las relaciones entre covariables y modelos.
Se combinan los modelos obtenidos en el paso 2 y se formula la evolución temporal (perfil) de la farmacocinética en función de variables adicionales.
El informe 'Perfil de diseño experimental de curvas' le permite explorar cómo cambiar los valores de variables adicionales cambia la relación entre el tiempo y la concentración del fármaco. Por ejemplo, para un paciente con peso 70, dosis 4,5 y fármaco A, la relación entre el tiempo y la concentración del fármaco se muestra como un perfil relleno de color amarillo.
El perfil a continuación al cambiar los valores de las covariables muestra que el tiempo pico se retrasa y la concentración máxima del fármaco se reduce.
Además, grabamos un vídeo de los cambios en el perfil al variar los valores de las covariables. Puede ver visualmente cómo cambia la forma del perfil amarillo a medida que cambian las covariables.
resumen
En este análisis, observamos la evolución temporal de las concentraciones de fármacos utilizando datos de 12 pacientes.
Además, al utilizar la función de "ajuste de curvas" de JMP Pro, pudimos examinar la relación entre las covariables "peso corporal", "dosis" y "tipo de fármaco" y la farmacocinética.
por Naohiro Masukawa (JMP Japón)
Naohiro Masukawa - Comunidad de usuarios de JMP
