아래 그림은 12명의 환자에게 특정 약제를 투여했을 때의 약물 농도의 시간 경과를 나타내는 선 그래프입니다. 천천히 떨어집니다.이 그래프는 약동학의 기본 패턴을 보여줍니다.
환자별 꺾은선을 관찰하면 농도의 변화에 개인차가 보입니다.이 차이는 보통 약물의 종류, 투여 경로, 환자 개개의 특성(예: 체중이나 대사능력) 등에 기인합니다.
예를 들어, 체중이 큰 환자에서는 분포 용적이 증가하고 최대 농도(Cmax)가 낮아질 수 있습니다.
이러한 약물동태학에 영향을 미칠 수 있는 요소를 "공변량"이라고 하며, 공변량의 차이에 따라 약물 농도가 어떻게 영향을 미치는지 분석할 수 있습니다.
본 블로그에서는 JMP(JMP Pro)의 '곡선 피팅' 플랫폼을 사용하여 환자의 체중, 투여량, 투여 약제를 공변량*으로 설정하여 그들이 약물동태에 미치는 영향을 분석하는 방법을 소개합니다.
* 「약제」는 공변량으로 간주하지 않는 경우도 있습니다만, 여기에서는, 약제의 종류가 약물동태에 영향을 미칠 가능성이 있다고 생각해, 공변량으로 간주합니다.
사용할 데이터 개요 및 공변량
이번 분석에 사용하는 데이터는 12명의 환자에게 투여 후의 약물 농도(Concentration)를 여러 시점에서 측정한 것입니다. Weight), 복용량 (Dose) 정보를 기록합니다.
다음 막대 그래프는 환자당 용량과 체중을 보여줍니다. 환자 ID 1 ~ 6에는 약물 A가 있으며, 차이가 있음을 알 수 있습니다.
분석 절차
JMP의 "곡선 피팅"은 매개 변수에 비선형 모델을 적용 할 수있는 플랫폼입니다.
① 약동학 파라미터의 추정 : 각 환자에게 「1 구획 경구 투여」모델을 맞추어 3개의 파라미터 「AUC(곡면하 면적)」, 「소실 속도」, 「흡수 속도」를 추정
② 파라미터와 공변량의 관계를 모델화 : 추정한 파라미터를 목적 변수, 체중, 투여량, 약제를 설명 변수로 하는 회귀 분석을 실시(변수 선택 있음)
➂ 공변량과 모델의 관계 탐색 : 공변량(체중, 투여량, 약제)이 시간과 약물 농도의 관계에 미치는 영향을 시각화
비선형 모델의 적용에서 공변량과 약동학의 관계 탐색까지
①약동학 파라미터 추정
JMP에서의 조작 순서는 다음과 같습니다.
분석 > 발전 모델 > 커브 피팅을 선택하고 열의 역할을 지정합니다.
그런 다음 보고서 옵션으로 약동학 모델 > 1 구획 경구 투여를 지정합니다. 이는 각 환자에 대한 모델 적용 결과를 표시하고 약물동태학적 파라미터(AUC, 소실 속도, 흡수 속도) 가 추정되고 맞는 '플롯'이 표시됩니다.
보고서에는 예측 모델 수식과 각 환자에 대한 매개변수(AUC, 소실 속도, 흡수 속도)의 추정치가 표시됩니다. 이때 a는 AUC(곡면하 면적), b는 소실 속도, c는 흡수 속도를 나타냅니다.
여기서 실시한 것은 각 환자의 약물동태에 대해 1 구획 모델을 맞추고 환자의 약물동태에 대한 특성인 3개의 파라미터(AUC, 소실속도, 흡수속도)를 추출했다고 할 수 있습니다.
② 파라미터와 공변량의 관계를 모델화
맞는 모델에 대해 옵션 [파라미터 테이블 작성]을 지정하면 다음과 같은 테이블이 출력됩니다.
추정된 파라미터를 목적변수, 공변량(체중, 투여량, 약제)을 설명변수로 하는 회귀모델을 구축합니다. , 적절한 모델을 선택합니다.
※이후의 분석은 JMP Pro에서만 실시할 수 있습니다.
적용 모델의 옵션 [곡선 실험 계획 분석]을 실행하면 파라미터 AUC, 소실 속도, 흡수 속도 각각에 대해 "추가 변수"에 지정한 체중, 용량, 약제로 설명하는 모델이 적용됩니다. 이 때, 2차 모델로부터 「총당법」에 의한 변수 선택을 행해, 예측에 도움이 되는 항이 선택됩니다.
회귀 분석에 대한 자세한 내용은 보고서 '모델 매개 변수에 대한 일반화 회귀' 에 표시됩니다.
➂ 공변량과 모델의 관계 탐색
절차 ②에서 구한 모델이 조합되어 약물동태의 시간에 있어서의 추이(프로파일)가 추가변수의 함수로서 정식화됩니다.
보고서 '곡선 실험 계획 프로필' 에서는 추가 변수의 값을 변경하여 시간과 약물 농도 간의 관계가 어떻게 변하는지를 탐색할 수 있습니다. 예를 들어, 체중 70, 용량 4.5, A의 약물을 사용하는 환자의 경우, 시간과 약물 농도의 관계는 노란색으로 채워진 프로파일로 표시됩니다.
공변량의 값을 변경한 경우의 이하의 프로파일에서는, 피크가 되는 시간이 느려져, 피크시의 약물 농도가 저하되는 것을 확인할 수 있습니다.
또한 공변량의 값을 다양하게 변경했을 때의 프로파일의 변화를 동영상으로 기록했습니다.
요약
이 분석에서는 12명의 환자 데이터를 사용하여 약물 농도의 시간 변화를 관찰하였다.
게다가 JMP Pro의 「곡선의 맞추기」기능을 활용해, 공변량인 「체중」이나 「용량」, 「약제의 종류」와 약동학의 관계를 조사할 수 있었습니다.
by 마스카와 나오히로(JMP Japan)
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