La figura seguente è un grafico a linee che mostra la concentrazione del farmaco nel tempo quando un particolare farmaco è stato somministrato a 12 pazienti. Dopo la somministrazione, il farmaco viene assorbito nel corpo e la sua concentrazione aumenta rapidamente, per poi diminuire gradualmente a causa della distribuzione e del metabolismo. Questo grafico mostra lo schema di base della farmacocinetica.
Se osservi la linea per ciascun paziente, vedrai differenze individuali nei cambiamenti di concentrazione. Questa differenza è solitamente dovuta a fattori quali il tipo di farmaco, la via di somministrazione e le caratteristiche individuali del paziente (ad esempio, peso corporeo e capacità metabolica).
Ad esempio, il volume di distribuzione può essere aumentato e la concentrazione massima (Cmax) può essere inferiore nei pazienti con peso corporeo maggiore. Inoltre, la transizione della concentrazione può cambiare a seconda della dose e del tipo di farmaco.
Questi fattori che possono influenzare la farmacocinetica sono chiamati "covariate" e talvolta analizziamo come le concentrazioni dei farmaci sono influenzate dalle differenze nelle covariate.
In questo blog utilizzeremo la piattaforma "Curve Fitting" di JMP (JMP Pro) per impostare il peso del paziente, la dose e il farmaco somministrato come covariate* e spiegheremo come analizzarne gli effetti sulla farmacocinetica.
*Vi sono casi in cui "farmaco" non è considerato una covariata, ma in questo caso riteniamo che il tipo di farmaco abbia un effetto sulla farmacocinetica, quindi lo consideriamo una covariata.
Panoramica dei dati utilizzati e delle covariate
I dati utilizzati per questa analisi sono stati ottenuti misurando la concentrazione del farmaco dopo la somministrazione in più punti nel tempo per 12 pazienti. Inoltre, le informazioni sul farmaco somministrato (Drug), sul peso (Weight) e sulla dose (Dose) vengono registrate come covariate per ciascun paziente.
Il grafico a barre sottostante mostra la dose e il peso di ciascun paziente. Si può osservare che il farmaco A è stato somministrato ai pazienti con ID da 1 a 6, e il farmaco B ai pazienti da 7 a 12, e che vi erano differenze nel dosaggio e nel peso tra i pazienti.
Procedura di analisi
Curve Fitting di JMP è una piattaforma che consente di adattare modelli non lineari ai parametri. Analizzare il modello farmacocinetico utilizzando i seguenti passaggi.
① Stima dei parametri farmacocinetici : applicare un modello di "somministrazione orale a un compartimento" a ciascun paziente e stimare tre parametri: "AUC (area sotto la superficie)", "tasso di scomparsa" e "tasso di assorbimento".
② Modellare la relazione tra parametri e covariate : eseguire l'analisi di regressione utilizzando i parametri stimati come variabile obiettivo e peso, dosaggio e farmaco come variabili esplicative (con selezione delle variabili)
➂ Esplora la relazione tra covariate e modelli : visualizza l'influenza delle covariate (peso corporeo, dose, farmaco) sulla relazione tra tempo e concentrazione del farmaco
Dall'adattamento di modelli non lineari all'esplorazione delle relazioni tra covariate e farmacocinetica
①Stima dei parametri farmacocinetici
La procedura operativa in JMP è la seguente.
Selezionare Analizza > Modelli avanzati > Adatta curva e specificare il ruolo delle colonne. Le covariate peso, dose e farmaco sono impostate come "variabili aggiuntive".
Quindi specificare Modello farmacocinetico > Somministrazione orale monocompartimento come opzione per il report. Vengono visualizzati i risultati dell'applicazione del modello a ciascun paziente, la stima dei parametri farmacocinetici (AUC, velocità di eliminazione, velocità di assorbimento) e la visualizzazione del "grafico" adattato.
Il report mostra l'equazione del modello predittivo e le stime dei parametri (AUC, tasso di eliminazione, tasso di assorbimento) per ciascun paziente. JMP formula un modello a un compartimento utilizzando la formula mostrata nel "Modello di previsione" di seguito, dove a è l'AUC (area sotto la superficie), b è il tasso di scomparsa e c è il tasso di assorbimento.
Si può dire che ciò che abbiamo fatto qui sia stato applicare un modello a un compartimento alla farmacocinetica di ciascun paziente ed estrarre tre parametri (AUC, tasso di eliminazione e tasso di assorbimento) che sono caratteristiche della farmacocinetica di ciascun paziente.
② Modellare la relazione tra parametri e covariate
Se si specifica l'opzione [Crea tabella parametri] per il modello adattato, verrà generata la seguente tabella.
Costruire un modello di regressione con i parametri stimati come variabili oggettive e le covariate (peso corporeo, dosaggio, farmaco) come variabili esplicative. Durante questo processo, utilizziamo l'analisi della progettazione sperimentale delle curve di JMP Pro per selezionare le variabili e selezionare il modello appropriato.
*L'analisi che segue può essere eseguita solo utilizzando JMP Pro.
Eseguire l'opzione Analisi del progetto sperimentale della curva sul modello adattato. Quindi, viene adattato un modello per i parametri AUC, tasso di eliminazione e tasso di assorbimento, ciascuno dei quali è spiegato dal peso, dalla dose e dal farmaco specificati come "variabili aggiuntive". A quel punto, le variabili vengono selezionate dal modello quadratico utilizzando un metodo di forza bruta e vengono selezionati i termini utili per la previsione.
I dettagli dell'analisi di regressione vengono visualizzati nel report "Regressione generalizzata sui parametri del modello" .
➂ Esplora le relazioni tra covariate e modelli
I modelli ottenuti nella fase 2 vengono combinati e l'andamento temporale (profilo) della farmacocinetica viene formulato in funzione di variabili aggiuntive.
Il rapporto "Curve Experimental Design Profile" consente di esplorare come la modifica dei valori di variabili aggiuntive modifica la relazione tra tempo e concentrazione del farmaco. Ad esempio, per un paziente con peso 70, dose 4,5 e farmaco A, la relazione tra il tempo e la concentrazione del farmaco viene mostrata come un profilo riempito di giallo.
Il profilo seguente quando si modificano i valori della covariata mostra che il tempo di picco è ritardato e la concentrazione di picco del farmaco è ridotta.
Inoltre, abbiamo registrato un video dei cambiamenti nel profilo al variare dei valori della covariata. Puoi vedere visivamente come cambia la forma del profilo giallo al variare delle covariate.
riepilogo
In questa analisi, abbiamo osservato l'andamento temporale delle concentrazioni del farmaco utilizzando i dati di 12 pazienti.
Inoltre, utilizzando la funzione di "adattamento della curva" di JMP Pro, siamo stati in grado di esaminare la relazione tra le covariate "peso corporeo", "dose" e "tipo di farmaco" e la farmacocinetica.
di Naohiro Masukawa (JMP Giappone)
Naohiro Masukawa - Comunità degli utenti JMP
