Die folgende Abbildung ist ein Liniendiagramm, das die Arzneimittelkonzentration im Zeitverlauf zeigt, wenn ein bestimmtes Arzneimittel an 12 Patienten verabreicht wurde. Nach der Verabreichung wird das Arzneimittel vom Körper absorbiert, seine Konzentration steigt schnell an und nimmt dann aufgrund der Verteilung und des Stoffwechsels allmählich ab. Diese Grafik zeigt das Grundmuster der Pharmakokinetik.
Wenn Sie sich die Linie für jeden Patienten ansehen, werden Sie individuelle Unterschiede in den Konzentrationsänderungen erkennen. Dieser Unterschied ist in der Regel auf Faktoren wie die Art des Arzneimittels, den Verabreichungsweg und individuelle Merkmale des Patienten (z. B. Körpergewicht und Stoffwechselkapazität) zurückzuführen.
Beispielsweise kann bei Patienten mit größerem Körpergewicht das Verteilungsvolumen erhöht und die maximale Konzentration (Cmax) niedriger sein. Darüber hinaus kann sich der Konzentrationsübergang je nach Dosis und Art des Arzneimittels ändern.
Diese Faktoren, die die Pharmakokinetik beeinflussen können, werden „Kovariaten“ genannt, und wir analysieren manchmal, wie sich Arzneimittelkonzentrationen durch Unterschiede in den Kovariaten auswirken.
In diesem Blog verwenden wir die „Curve Fitting“-Plattform von JMP (JMP Pro), um das Gewicht des Patienten, die Dosis und das verabreichte Medikament als Kovariaten* festzulegen und zu erklären, wie man deren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik analysiert.
*Es gibt Fälle, in denen „Arzneimittel“ nicht als Kovariate betrachtet wird, aber hier gehen wir davon aus, dass die Art des Arzneimittels das Potenzial hat, die Pharmakokinetik zu beeinflussen, und betrachten es daher als Kovariate.
Übersicht über die verwendeten Daten und Kovariaten
Die für diese Analyse verwendeten Daten wurden durch Messung der Arzneimittelkonzentration nach Verabreichung zu mehreren Zeitpunkten bei 12 Patienten ermittelt. Darüber hinaus werden für jeden Patienten Informationen über das verabreichte Medikament (Drug), das Gewicht (Weight) und die Dosis (Dose) als Kovariaten erfasst.
Das Balkendiagramm unten zeigt die Dosis und das Gewicht für jeden Patienten. Es ist ersichtlich, dass Medikament A den Patienten-IDs 1 bis 6 und Medikament B den Patienten 7 bis 12 verabreicht wurde und dass es Unterschiede in Dosierung und Gewicht zwischen den Patienten gab.
Analyseverfahren
Curve Fitting von JMP ist eine Plattform, mit der Sie nichtlineare Modelle an Parameter anpassen können. Analysieren Sie das pharmakokinetische Modell mithilfe der folgenden Schritte.
① Schätzung der pharmakokinetischen Parameter : Wenden Sie bei jedem Patienten ein „Ein-Kompartiment-Modell zur oralen Verabreichung“ an und schätzen Sie drei Parameter: „AUC (Fläche unter der Oberfläche)“, „Verschwindungsrate“ und „Absorptionsrate“.
② Modellieren Sie die Beziehung zwischen Parametern und Kovariaten : Führen Sie eine Regressionsanalyse unter Verwendung der geschätzten Parameter als Zielvariable und Gewicht, Dosierung und Medikament als erklärende Variablen durch (mit Variablenauswahl).
➂ Erkunden Sie die Beziehung zwischen Kovariaten und Modellen : Visualisieren Sie den Einfluss von Kovariaten (Körpergewicht, Dosis, Medikament) auf die Beziehung zwischen Zeit und Medikamentenkonzentration
Von der Anpassung nichtlinearer Modelle bis zur Untersuchung der Beziehungen zwischen Kovariaten und Pharmakokinetik
①Schätzung pharmakokinetischer Parameter
Die Vorgehensweise in JMP ist wie folgt.
Wählen Sie Analysieren > Erweiterte Modelle > Kurve anpassen und geben Sie die Rolle der Spalten an. Als „zusätzliche Variablen“ werden die Kovariaten Gewicht, Dosis und Medikation festgelegt.
Geben Sie dann „Pharmakokinetisches Modell > 1 Kompartiment orale Verabreichung“ als Option für den Bericht an. Hier werden die Ergebnisse der Anwendung des Modells auf jeden Patienten, der Schätzung der pharmakokinetischen Parameter (AUC, Eliminationsrate, Absorptionsrate) und der angepassten „Grafik“ angezeigt.
Der Bericht zeigt die Vorhersagemodellgleichung und Schätzungen der Parameter (AUC, Eliminationsrate, Absorptionsrate) für jeden Patienten an. JMP formuliert ein Ein-Kompartiment-Modell unter Verwendung der unten im „Vorhersagemodell“ gezeigten Formel, wobei a die AUC (Fläche unter der Oberfläche), b die Verschwindungsrate und c die Absorptionsrate ist.
Man kann sagen, dass wir hier ein Ein-Kompartiment-Modell auf die Pharmakokinetik jedes Patienten angewendet und drei Parameter (AUC, Eliminationsrate und Absorptionsrate) extrahiert haben, die charakteristisch für die Pharmakokinetik des Patienten sind.
② Modellieren Sie die Beziehung zwischen Parametern und Kovariaten
Wenn Sie für das angepasste Modell die Option [Parametertabelle erstellen] angeben, wird die folgende Tabelle ausgegeben.
Erstellen Sie ein Regressionsmodell mit den geschätzten Parametern als Zielvariablen und den Kovariaten (Körpergewicht, Dosierung, Medikament) als erklärenden Variablen. Während dieses Prozesses verwenden wir die Curve Experimental Design Analysis von JMP Pro, um Variablen auszuwählen und das entsprechende Modell auszuwählen.
*Die folgende Analyse kann nur mit JMP Pro durchgeführt werden.
Führen Sie die Option Curve Experimental Design Analysis für das angepasste Modell aus. Anschließend wird für jeden der Parameter AUC, Eliminationsrate und Absorptionsrate ein Modell angepasst, das durch das als „zusätzliche Variablen“ angegebene Gewicht, die Dosis und das Medikament erklärt wird. Zu diesem Zeitpunkt werden mithilfe einer Brute-Force-Methode Variablen aus dem quadratischen Modell ausgewählt und für die Vorhersage nützliche Begriffe ausgewählt.
Die Details der Regressionsanalyse werden im Bericht „Generalisierte Regression auf Modellparametern“ angezeigt.
➂ Erkunden Sie Beziehungen zwischen Kovariaten und Modellen
Die in Schritt 2 erhaltenen Modelle werden kombiniert und der zeitliche Verlauf (Profil) der Pharmakokinetik in Abhängigkeit weiterer Variablen formuliert.
Mit dem Bericht „Curve Experimental Design Profile“ können Sie untersuchen, wie eine Änderung der Werte zusätzlicher Variablen die Beziehung zwischen Zeit und Arzneimittelkonzentration verändert. Beispielsweise wird für einen Patienten mit einem Gewicht von 70, einer Dosis von 4,5 und Medikament A die Beziehung zwischen Zeit und Medikamentenkonzentration als gelb ausgefülltes Profil angezeigt.
Das folgende Profil zeigt bei Änderung der Kovariatenwerte, dass sich die Spitzenzeit verzögert und die Spitzenkonzentration des Arzneimittels verringert wird.
Darüber hinaus haben wir ein Video der Profilveränderungen bei Variation der Kovariatenwerte aufgezeichnet. Sie können visuell sehen, wie sich die Form des gelben Profils ändert, wenn sich die Kovariaten ändern.
Zusammenfassung
In dieser Analyse haben wir den zeitlichen Verlauf der Arzneimittelkonzentrationen anhand von Daten von 12 Patienten beobachtet.
Darüber hinaus konnten wir mithilfe der „Kurvenanpassung“-Funktion von JMP Pro die Beziehung zwischen den Kovariaten „Körpergewicht“, „Dosis“ und „Art des Arzneimittels“ und der Pharmakokinetik untersuchen.
von Naohiro Masukawa (JMP Japan)
Naohiro Masukawa – JMP-Benutzergemeinschaft
