La figure ci-dessous est un graphique linéaire montrant la concentration du médicament au fil du temps lorsqu'un médicament spécifique a été administré à 12 patients. Après administration, le médicament est absorbé dans l'organisme et sa concentration augmente rapidement, puis diminue progressivement en raison de la distribution et du métabolisme. Ce graphique montre le schéma de base de la pharmacocinétique.
Si vous regardez la ligne pour chaque patient, vous verrez des différences individuelles dans les changements de concentration. Cette différence est généralement due à des facteurs tels que le type de médicament, la voie d'administration et les caractéristiques individuelles du patient (par exemple, le poids corporel et la capacité métabolique).
Par exemple, le volume de distribution peut être augmenté et la concentration maximale (Cmax) peut être inférieure chez les patients ayant un poids corporel plus élevé. De plus, la transition de concentration peut changer en fonction de la dose et du type de médicament.
Ces facteurs qui peuvent affecter la pharmacocinétique sont appelés « covariables » et nous analysons parfois comment les concentrations de médicaments sont affectées par les différences entre les covariables.
Dans ce blog, nous utiliserons la plateforme « Curve Fitting » de JMP (JMP Pro) pour définir le poids du patient, la dose et le médicament administré comme covariables* et expliquerons comment analyser leurs effets sur la pharmacocinétique.
*Il existe des cas où le « médicament » n'est pas considéré comme une covariable, mais ici, nous considérons que le type de médicament a le potentiel d'influencer la pharmacocinétique, nous le considérons donc comme une covariable.
Aperçu des données utilisées et des covariables
Les données utilisées pour cette analyse ont été obtenues en mesurant la concentration du médicament après administration à plusieurs moments dans le temps pour 12 patients. De plus, les informations sur le médicament administré (Drug), le poids (Weight) et la dose (Dose) sont enregistrées comme covariables pour chaque patient.
Le graphique à barres ci-dessous montre la dose et le poids de chaque patient. On peut voir que le médicament A a été administré aux patients ID 1 à 6 et le médicament B aux patients 7 à 12, et qu'il y avait des différences de posologie et de poids entre les patients.
Procédure d'analyse
Curve Fitting de JMP est une plateforme qui vous permet d'adapter des modèles non linéaires à des paramètres. Analysez le modèle pharmacocinétique en suivant les étapes suivantes.
① Estimation des paramètres pharmacocinétiques : Appliquer un modèle « d'administration orale à un compartiment » à chaque patient et estimer trois paramètres : « AUC (surface sous la surface) », « taux de disparition » et « taux d'absorption ».
② Modéliser la relation entre les paramètres et les covariables : effectuer une analyse de régression en utilisant les paramètres estimés comme variable objective et le poids, la posologie et le médicament comme variables explicatives (avec sélection de variables)
➂ Explorer la relation entre covariables et modèles : Visualiser l'influence des covariables (poids corporel, dose, médicament) sur la relation entre le temps et la concentration du médicament
De l'ajustement de modèles non linéaires à l'exploration des relations entre les covariables et la pharmacocinétique
①Estimation des paramètres pharmacocinétiques
La procédure opérationnelle dans JMP est la suivante.
Sélectionnez Analyser > Modèles avancés > Ajuster la courbe et spécifiez le rôle des colonnes. Les covariables poids, dose et médicament sont définies comme des « variables supplémentaires ».
Spécifiez ensuite Modèle pharmacocinétique > Administration orale à un compartiment comme option pour le rapport. Ceci affiche les résultats de l'application du modèle à chaque patient, de l'estimation des paramètres pharmacocinétiques (AUC, taux d'élimination, taux d'absorption) et de l'affichage du « tracé » ajusté.
Le rapport affiche l'équation du modèle prédictif et les estimations des paramètres (ASC, taux d'élimination, taux d'absorption) pour chaque patient. JMP formule un modèle à un compartiment en utilisant la formule présentée dans « Modèle de prédiction » ci-dessous, où a est l'AUC (surface sous la surface), b est le taux de disparition et c est le taux d'absorption.
On peut dire que ce que nous avons fait ici a été d'appliquer un modèle à un compartiment à la pharmacocinétique de chaque patient et d'en extraire trois paramètres (ASC, taux d'élimination et taux d'absorption) qui sont des caractéristiques de la pharmacocinétique de chaque patient.
② Modéliser la relation entre les paramètres et les covariables
Si vous spécifiez l'option [Créer un tableau de paramètres] pour le modèle ajusté, le tableau suivant sera généré.
Construisez un modèle de régression avec les paramètres estimés comme variables objectives et les covariables (poids corporel, posologie, médicament) comme variables explicatives. Au cours de ce processus, nous utilisons l'analyse de conception expérimentale de courbe de JMP Pro pour sélectionner les variables et sélectionner le modèle approprié.
*L'analyse qui suit ne peut être effectuée qu'à l'aide de JMP Pro.
Exécutez l’option Curve Experimental Design Analysis sur le modèle ajusté. Ensuite, un modèle est ajusté pour les paramètres AUC, taux d'élimination et taux d'absorption, chacun étant expliqué par le poids, la dose et le médicament spécifiés comme « variables supplémentaires ». À ce moment-là, les variables sont sélectionnées dans le modèle quadratique à l'aide d'une méthode de force brute, et les termes utiles à la prédiction sont sélectionnés.
Les détails de l'analyse de régression sont affichés dans le rapport "Régression généralisée sur les paramètres du modèle" .
➂ Explorer les relations entre les covariables et les modèles
Les modèles obtenus à l'étape 2 sont combinés et l'évolution temporelle (profil) de la pharmacocinétique est formulée en fonction de variables supplémentaires.
Le rapport « Curve Experimental Design Profile » vous permet d'explorer comment la modification des valeurs de variables supplémentaires modifie la relation entre le temps et la concentration du médicament. Par exemple, pour un patient pesant 70, dose 4,5 et médicament A, la relation entre le temps et la concentration du médicament est représentée par un profil rempli de jaune.
Le profil ci-dessous lors de la modification des valeurs de covariable montre que le temps de pointe est retardé et que la concentration maximale du médicament est réduite.
De plus, nous avons enregistré une vidéo des changements de profil lors de la variation des valeurs des covariables. Vous pouvez voir visuellement comment la forme du profil jaune change à mesure que les covariables changent.
résumé
Dans cette analyse, nous avons observé l’évolution temporelle des concentrations de médicaments à l’aide des données de 12 patients.
De plus, en utilisant la fonction « d'ajustement de courbe » de JMP Pro, nous avons pu examiner la relation entre les covariables « poids corporel », « dose » et « type de médicament » et la pharmacocinétique.
par Naohiro Masukawa (JMP Japon)
Naohiro Masukawa - Communauté d'utilisateurs JMP
