品質源自於設計 (QbD) 是一種將品質融入產品設計的系統方法。 JMP 中的設計空間分析器有助於解決 QbD 的基本問題，即確定一個最佳操作區域，該區域既能確保滿足與關鍵質量屬性 (CQA) 相關的規範所定義的質量，又能保持生產的靈活性。
在本示範中，您將學習如何使用預測分析器中的設計空間分析器和模擬器工具，來尋找設計空間以及設計空間內適合正常使用的穩健區域。示範將以ICH Q14分析程序開髮指南中的毒素中和生物測定為例進行說明。 JMP中的預測分析器長期以來一直是視覺化和最佳化模型的強大工具。預測分析器中新增的設計空間分析器和模擬器工具使其成為高品質產品和製程創新的必備工具。
大家好，我叫勞拉·蘭卡斯特，今天我來這裡是為了和大家聊聊如何使用 JMP 設計空間分析器和模擬器來尋找最佳運行區域。我相信所有參加 JMP 探索高峰會的與會者都渴望在創新方面取得卓越成就。你們中的許多人都在努力創新產品和工藝，而我們 JMP 開發人員則在努力開發能夠加速和提升創新的軟體。
由於快速創新的壓力，這些新產品的製造流程通常需要快速設計。我們需要使用軟體來幫助我們設計、建模和分析數據，以便盡快實現生產高品質產品的目標。當我們生產的產品成熟可靠，且製造流程穩定且有效率時，我們或許能夠看到類似本頁投影片中所示的「製程能力報告」這樣的高品質結果。
這是來自一個藥品生產流程的數據，流程的批次99%都符合規格。然而，當我們剛開始研發新產品時，通常不能期待一開始就能達到如此優異的結果，尤其不能只靠運氣。相反，我們更有可能在初期看到類似這張投影片所示的結果。
我們可能不知道如何生產高品質的產品，或如何持續穩定地生產高品質產品。如果我們在設計、分析、建模和預測方面做得不夠好，這種情況尤其如此。我們當然希望改進，因為目前有 33% 的時間產品不符合規格，就像這份報告所描述的那樣。
值得慶幸的是，JMP 在預測分析器中新增了一個名為「設計空間分析器」的功能。它可以幫助我們以結構化且可重複的方式，快速地將混亂且效率低下的初始流程（如左側所示）轉化為穩定且高效的流程（如右側所示）。接下來，我們將詳細介紹這個過程。
新產品設計完成後，我們首先要明確為確保達到預期品質所需具備的品質特性。然後，我們會確定哪些品質特性需要在適當的限度或範圍內，以確保產品品質。在製藥業，這些特性通常被稱為關鍵品質屬性，簡稱CQA。
在我們的例子中，有兩個關鍵品質屬性：產率（需大於 75%）和藥物雜質（需小於 1.25%）。從這個例子我們可以看出，一開始我們的能力非常有限。收率超標率高達 33%，雜質超標率也達到了 16.5%。我們一開始的表現並不理想。
為了確保生產出高品質的產品，我們需要考慮生產過程中哪些環節會影響最終產品的品質。我們需要進行實驗研究，以確定哪些製程參數對關鍵品質屬性影響顯著。這些重要的製程參數，其變異性會影響關鍵品質屬性，稱為關鍵製程參數，簡稱CPP。
如果我們以明智的方式進行這些研究，那麼確定關鍵製程參數的數據也將為我們提供統計預測模型，該模型顯示關鍵製程參數與關鍵品質屬性之間的數學關係。
下一步，我們將設計並進行一項實驗研究，以確定關鍵製程參數。實驗完成後，我們將建立一個模型，該模型將 pH 值、溫度和供應商識別為對產品產率和雜質含量影響最大的因素。在本例中，pH 值、溫度和供應商就是我們的關鍵製程參數。
現在，由於我們設計實驗時非常巧妙，能夠識別關鍵製程參數，因此我們利用這些結果來尋找輸出的統計預測模型，即根據關鍵製程參數確定的關鍵品質屬性。
我們建構的預測模型是最小平方法響應面模型。此投影片展示了我們預測模型的預測分析器，我們可以利用它來視覺化關鍵製程參數和關鍵品質屬性之間的數學關係。
現在，一旦我們有了預測模型，原則上我們就可以像使用水晶球一樣，探索各種不同製程參數設定下的不同結果。然後，我們可以找到pH值、溫度和供應商的組合，使產品最有可能符合規格。
此投影片中的圖表顯示了製程參數設定的散佈圖，這些參數設定已在初始合理範圍內隨機且均勻地變化。我們可以將這些模擬設定作為預測模型的輸入，然後確定最終產品是否符合關鍵品質屬性的規格。如果我們根據結果是否符合規格將點著色（綠色表示符合規格，紅色表示不符合規格），則會得到類似這樣的圖表。
這張圖表清楚地展示了製程參數設定與產品品質之間的關係。現在，在查看了這些數據後，出於商業考慮，公司決定選擇價格較低的供應商，因為這看起來合理，而且還能節省成本。
左側圖表顯示的是僅考慮低價供應商時的散佈圖。我們可以清楚地看到參數設定能夠生產出優質產品的區域（綠色區域）。右側圖表則表明，如果我們將 pH 值和溫度保持在藍色方框內，就能在大多數情況下生產出符合品質要求的產品，因此藍色方框是我們的最佳操作區域。
現在，我們用來尋找最佳操作區域的模擬點是隨機且均勻變化的。但我們知道，我們的 pH 值和溫度過程實際上服從常態分佈。事實上，我們的 pH 值和溫度過程最初是按照左側直方圖所示的分佈運行的，導致產品不合格的機率高達 36.4%，正如您在右側散點圖中看到的那樣。
但是，如果我們能夠調整目標值以及 pH 值和溫度的變化範圍，使其在我們之前找到的最佳操作區域（藍色方框所示）的中心範圍內運行，那麼我們就能像散點圖所示那樣，99.9% 的情況下獲得合格產品。請注意，我在左側的直方圖上設定了規格限制，以顯示我們最佳操作區域的範圍，從而突出我們為使參數在設計空間內居中和變化所做的努力，最終結果如圖所示。
原來，尋找最佳運行區域的這種理念由來已久，最早由約瑟夫·朱蘭於1992年發表在他的著作《朱蘭論質量源於設計》中。他闡述了一種系統化的方法，將品質融入產品的整個生命週期，從設計階段開始。
歷史上，在許多製藥業必須遵守FDA或EMA等監管機構的國家，任何生產流程參數的變更都需要獲得批准。這對生產商和監管機構而言都耗時且耗力。人們認識到，朱蘭的理念可以用來確定安全操作區域，在此區域內，製藥生產流程可以有所變化而無需重新認證。
幾年後，業界採納了「品質源自於設計」（Quality by Design，簡稱QBD）原則。 2005年，國際人用藥品註冊技術協調會（ICH）開始發布相關指引。 ICH Q8R2檔案是討論設計空間的主要檔案。它正式將設計空間定義為材料屬性和製程參數的多維組合與相互作用，這些組合和相互作用已被證明能夠確保品質。
此方法基於 Juran 的 QBD 理念，旨在將實驗設計應用於此問題。 JMP 是全球領先的實驗設計與分析工具，而 JMP 中用於互動式模型視覺化、探索和優化的最佳工具是 Profiler。現在，Profiler 內建了一個名為「設計空間分析器」的功能，可以幫助我們找到並優化流程的設計空間。
在本次演講中，我將使用一些來自製藥業的術語和例子，但同樣的問題也存在於所有創新產業中。無論工藝和產品類型如何，解決方案都是相同的。
現在我想示範如何使用 JMP 中的設計空間分析器來找到最佳操作區域或設計空間。我們已經在引言中討論過這個例子了。簡單回顧一下，在我們的藥品生產範例中，我們有兩個關鍵品質屬性：產率和雜質。我們有三個關鍵製程參數：pH 值、溫度和供應商，我們決定只考慮價格最低的供應商，我們的目標是 99% 的時間都能生產合格產品。
現在我們打開 JMP，看看如何使用設計空間分析器來找到該產品的設計空間或最佳工作區域。打開 JMP。現在我們已經進入 JMP，這是由 JMP 自訂設計平台建立的資料表。我們設計了實驗，運行了實驗，並將實驗結果填入關鍵品質屬性列中，找到了預測模型，並且我已經將該預測模型的腳本儲存到資料表中。
我還想指出，我已經將規格限制儲存為關鍵品質屬性列的列屬性。您可以在這裡看到。這一點很重要，因為設計空間分析器必須知道關鍵品質屬性的規格限制才能運作。如果您不將它們新增為列屬性，稍後系統會提示您新增。
接下來，我們執行預測模型腳本。它會運行我的模型。您可以看到，我的兩個反應變數（或關鍵品質屬性）都有得分最低的模型，並且它已開啟預測分析器。希望大家都熟悉預測分析器。它是一個非常強大的工具，可以用來探索模型的各個方面，查看各因素之間的交互作用，並進行最佳化。
請注意，我還設定了在性能分析器上繪製規格限制。您可以看到良率的下限規格和雜質的上限規格。我將鎖定價格最低的供應商，因為這是我們唯一考慮的供應商。現在，我們只查看價格最低供應商的響應曲面。
接下來，我們啟用設計空間分析器。要啟用它，請進入“預測分析器”選單，向下滾動幾步，您將看到“設計空間分析器”。選擇它後，它會在後台運行數千次隨機均勻分佈模擬，並在「預測分析器」下方產生此設計空間分析器。
首先我想指出的是，在右下角，您會注意到它確實導入了我之前設定的列屬性中的規格限制。它還添加了一些來自我的模型的誤差。這些誤差是來自我的最小二乘模型的均方根誤差，我們將使用它來為我的預測模型添加一些誤差，我們始終建議這樣做，因為我們的預測模型並非完美無缺。如果您認為這些誤差不符合您的需求，您可以自行調整。但我們始終建議您在預測模型中加入一些誤差。
查看設計空間分析器時，您可能會注意到它與您之前見過的分析器非常相似，但也有一些關鍵區別。首先，當您查看 Y 軸時，您會發現它顯示的不是數字，而是“符合規格部分”，這是因為實際的數字位於右側。這個「符合規格部分」非常重要。它表示兩個關鍵品質屬性（即兩個響應）中符合規格的模擬點數量，目前為 38.79%。如果您想單獨查看每個回應的符合規格值，可以在回應欄位的右側找到。
您可能還會注意到，每個單元格中不再只有一條曲線，而是兩條曲線，這是因為我們需要找到每個因子或參數的下限和上限。這裡有一個方便的圖例來幫助我們理解這些曲線。藍色曲線表示下限變化時的 InSpec 部分，紅色曲線表示上限變化時的 InSpec 部分。
我們想要做的就是與這個分析器交互，增加我們的 InSpec 部分，從而找到真正能帶來良好 InSpec 的設計空間。我們想要做的就是調整上下限。我們希望將它們調整到 InSpec 能夠提升的方向。例如，如果我調整 pH 值的下限，就會增加 InSpec 部分。我不想降低上限，因為那會降低 InSpec 部分。
您可以透過多種方式進行互動：您可以移動標記，可以在儲存格下方輸入數值，也可以在這些欄位中輸入數值，或使用「向內移動」和「向外移動」這兩個按鈕。這是我在設計空間分析器中最喜歡的互動方式。如果您按一下「向內移動」按鈕，它會找到使 InSpec 部分增幅最大的移動路徑。它會尋找最陡峭的向上移動路徑。
如果我點擊它，你會注意到我的溫度發生了變化，溫度上限從 45 度降到了 43.5 度，而且我的 InSpec 部分增加了。你可能還會注意到這個體積部分，它顯示我最初使用了 100% 的模擬數據，現在降到了 95%，因為我減少了一些初始設計空間。
如果我再次點擊“向內移動”，溫度上限會再次略微降低。我的 InSpec 值會上升。再點擊一次。我的目標是讓 InSpec 值達到 99%。在調整設計空間時，我喜歡使用「設計空間分析器」選單中的幾個選項。
我首先要用的選項是「建立並連接隨機表」。它會建立一個新的隨機資料表。我們來啟用它。我打算使用預設值 10,000，我想為我的預測模型添加隨機雜訊。點擊“確定”，它會建立一個新的隨機資料表，其中，如果資料超出規格，則標記為紅色；如果資料符合規格，則標記為綠色。對於我的兩個關鍵品質屬性，如果資料仍在設計空間內，則會被選取。
我喜歡查看表格中以腳本形式保存的這些圖表。例如，運行散點圖矩陣 Y，就能得到響應空間的散點圖；運行散點圖矩陣 X，就能得到因子空間的散點圖。需要注意的是，這個供應商只進行了抖動處理，所以我將關閉抖動功能。實際上，我們只對左上角溫度與 pH 值的散佈圖感興趣。這個圖表由於供應商限製而無法提供太多信息，因此我更關注的是溫度與 pH 值的散點圖。
我喜歡看這些圖表。設定好之後，我正在調整設計空間。如果我繼續點擊“向內移動”，請注意設計空間（即陰影區域）在因子空間中是如何縮小的，以及不合格點的數量是如何減少的。我們來看看。如果您想看得更清楚，可以啟用「連接隱藏模式」功能，該功能會完全隱藏當前設計空間之外的所有點。
如果我繼續點擊“向內移動”，看看是否能在保持設計空間合理且可用的情況下達到 99%。我繼續點擊。看看我的紅點是如何消失的。很好。現在我已經達到 99.59% 了。縱觀我的所有圖表，我認為這個設計空間應該是我能實現的。
接下來，我想把這個設計空間的中心點發送回預測分析器，我可以使用「發送中點到分析器」選項來實現這一點，這樣我就可以看到這個中心點在響應曲面上的位置。有時，我也會啟用期望值，看看找到設計空間中心點後，期望值會是什麼樣子。
還有一點非常重要，正如我們在引言中提到的，我認為我的 pH 值和溫度參數實際上服從常態分佈，而設計空間分析器模擬的卻是均勻分佈。還好設計空間分析器的選單下有一個名為「向模擬器發送限制」的選項。選取該選項後，就可以使用這些限制值來啟動模擬器和分析器，並將這些限制值傳送回模擬器。
我將選擇“常態分佈，限值為 3 Sigma”。這樣做會啟動模擬器，將我的過程參數設定為常態分佈，並嘗試設定…它會將平均值設定在設計空間的中心，並將標準差設為…限值為 3 Sigma。如果我點擊“確定”，模擬器會啟動，並將 pH 值和溫度設定為正常值。平均值位於設計空間的中心，它實際上做的是將我的設計空間範圍除以 6，使其達到 3 Sigma 的限值。
現在，如果我點擊「模擬」按鈕查看缺陷率，假設這些參數在設計空間內呈現常態分佈，結果看起來非常好。需要注意的是，我們仍然在預測模型中加入了隨機誤差。這看起來也很不錯。我還喜歡在模擬器中使用“模擬到表格”選項，它會創建一個全新的資料表，其中我的製程參數根據這些分佈呈常態分佈。我點擊一下這個選項。
此表中自動建立了一個用於分佈的腳本。運行該腳本後，我可以查看關鍵品質屬性的分佈情況，並產生能力報告，因為我在列屬性中設定了規格限制。我可以快速看出，如果我的流程能夠在設計空間的中心範圍內運行，並達到 3 西格瑪限制，那麼我的流程將非常有效率。我的兩個關鍵品質屬性的能力和不合格率都將非常理想。
關於設計空間分析器，我最後想指出一點：一旦找到滿意的設計空間，在「儲存 X 規格限值」下方有一個選項，可以將目前設計空間儲存回資料表，作為關鍵製程參數的列屬性。例如，如果我點擊該選項並返回原始設計表，我可以看到 pH 值和溫度的設計空間已儲存為規格限值。我只需儲存資料表，然後記住新的設計空間範圍。
我們回到PPT。繼續。剛才的例子比較簡單明了，但我想向大家展示如何使用JMP處理更複雜的例子。不過，在講解下一個例子之前，我想先談談藥物研發中另一個應用QBD原則的領域，那就是分析程序開發。
分析程序開發是指採用基於科學和風險的方法來開發和維護分析測試方法在其整個生命週期內的適用性。 ICH Q14 文件將品質設計架構應用於分析程式開發，並稱之為增強型方法。該文件中的許多內容超出了本次演示的範圍，但我將展示如何使用設計空間分析器來查找該文件中的一個重要概念——方法可操作設計區域（MODR）。
MODR（最優操作區域）是指符合分析程序效能標準並保證測量結果品質的分析程序參數範圍的組合。此外，在已批准的MODR範圍內進行操作無需向監管機構申報。我們可以將MODR視為設計空間或最優操作區域，並可以使用設計空間分析器來找到它。
我們可以將分析程式參數視為關鍵製程參數，將分析程式效能標準視為關鍵品質屬性，在接下來的演講中，我將主要沿用這種說法。需要再次強調的是，這些概念和術語源自製藥業，但它們實際上可以廣泛應用於其他領域。
讓我們來看看ICH Q14指南中的第二個例子，了解如何使用JMP和設計空間分析器來確定分析程序的MODR（最大可檢測降解率）。本範例分析程序的目的是測定藥物中抗TNF-α單株抗體的相對效價。效價測定應能檢測到強制降解後效價的變化和/或偏移。
在繼續講解之前，我要感謝我的同事拜倫溫格德（Byron Wingerd），他根據指南文件創建了這個範例。這是文件中石川圖的複刻版，展示了風險評估過程中考慮的分析程序特徵。我們將在本範例中討論的流程部分以紫色標出，分別是檢測執行和細胞製備。
在本例中，我們希望使用四參數邏輯曲線模型來計算製劑的效價。左側是分析程序參數，重點在於自製備和檢測操作。這些是我們的關鍵製程參數 (CPP)。這些參數在先前的研究中已經確定。右側是分析程序性能標準，即劑量反應曲線的要求。這些就是我們的關鍵品質屬性 (CQA)，也就是我們的邏輯曲線標準。
接下來，我們使用 JMP 的自訂設計平台設計了一個實驗，以 CQA 為回應，CPP 為因子。由於 CO₂ 濃度和培養溫度實際上很難改變，因此我們需要使用自訂設計和 JMP 來建立一個裂區實驗。
然後我們進行了裂區實驗，收集了八個連續稀釋水平的結果，這些結果對於擬合四參數邏輯劑量反應曲線是必需的，因此這些是我們將用來擬合邏輯曲線的中間結果。
接下來，我們使用 JMP 的 Fit Curve 平台來擬合四參數邏輯劑量反應曲線，然後收集參數和擬合診斷結果，這些結果為我們的實驗反應或關鍵品質屬性。實驗完成後，我們使用 JMP 的 Fit Model REML 平台為五個關鍵質量屬性響應分別擬合混合模型。
現在我們有了預測模型，接下來要用設計空間分析器來確定這個分析過程的最佳工作區域，也就是MODR（修正工作區域）。我們再打開一次JMP。好了，清理一下。
這是我們在建立裂區實驗時，由自訂設計器產生的資料表。正如我之前提到的，我們運行了實驗，並將實驗結果填入了關鍵品質屬性列中。我已經再次將規格限值新增為列屬性。我已經將混合模型儲存為腳本。現在我們來運行一下。
這段腳本會運行。它會創建我們的預測模型，這是一個針對每個關鍵品質屬性的混合模型，正如您在這裡看到的那樣。它已打開，並且分析器也已打開。我可以清楚地看到預測模型的響應曲面。我們再次打開設計空間分析器。現在，在這個例子中，我將透過刪除一個零來減少模擬次數，以加快運行速度，這樣我們就不會等待太久。如果我不刪除零，則需要一分多鐘，這不算太糟，但對於演示來說沒有必要。
我們再次在分析器下方看到了設計空間分析器，我想再次指出，它從列屬性中引入了我們的規格限制，並添加了我們模型中的均方根誤差，我就先這樣說了。我覺得這樣挺好的。
我還想指出一點，根據這些初始因子範圍，在最初使用我們100%的數據時，我們大約有70.61%符合規格。我可以看到，我們可能需要調整孵育時間和活菌染料的參數設置，至少在初期是這樣。接下來，我將點擊「向內移動」來調整設計空間。實際上，它正在移動孵育時間和活菌染料。我將繼續點擊。
我還可以啟用生成隨機表的功能，查看響應曲面的散點圖。我打算為我的參數建立一個自訂散點圖，這樣我就不用看整個圖了，因為整個圖提供的資訊太少。好了。繼續點擊“向內移動”，看看能不能達到 99%，同時也要確保設計空間範圍合理。你可以看到設計空間正在縮小。繼續點擊“向內移動”，看看能不能達到 99%。
孵化時間越來越緊迫了。看看我能不能繼續。我剛剛達到 99%。這就是設計空間的樣子。我可以點擊“連接隱藏模式”來更清楚地查看它。這是響應曲面散佈圖的樣子。正如你所看到的，我的孵化時間確實很緊，但我認為我應該可以實現。我要把設計空間的中心點（中點）移回預測分析器，看看效果如何。看起來相當合理。我快速啟用期望值，看看效果如何。
然後我再次認為我的製程參數實際上是常態分佈而非均勻分佈。我將再次把參數限值傳送到模擬器，限值為 3 Sigma。它會自動設定模擬器在 3 Sigma 常態分佈的設計空間內運作。點擊“模擬”後，我得到的缺陷率看起來相當不錯。如果可以在該設計空間內運行，我還可以模擬生成表格，查看關鍵品質屬性、分佈和能力報告。
上漸近線看起來很不錯，下漸近線稍遜一籌，但也還可以接受。其他部分看起來都還不錯。下漸近線的品質可能是我最擔心的。如果我對這個設計空間滿意，我可以再次將它們保存到我的表格中。
我很快就會回到我的PPT幻燈片。我只想做個總結。預測分析器及其設計空間分析器和模擬器是加速創新高品質產品的必備工具。尋找設計空間或最佳運作區域的應用範圍遠不止製藥業，而是更廣泛。
即使在製藥業內部，尋找最佳操作區域的方法也可以應用於設計空間文件最初範圍之外的領域。嗯……抱歉。正如我們在上一個範例中看到的，它也可以應用於分析製程，並可用於尋找最佳操作區域，因此適用範圍非常廣泛。以上是我的參考文獻，我再次感謝 Byron Wingerd 在那個例子中提供的幫助。非常感謝各位的參與。
