质量源于设计 (QbD) 是一种将质量融入产品设计的系统方法。JMP 中的设计空间分析器有助于解决 QbD 的基本问题，即确定一个最佳操作区域，该区域既能确保满足与关键质量属性 (CQA) 相关的规范所定义的质量，又能保持生产的灵活性。
在本演示中，您将学习如何使用预测分析器中的设计空间分析器和模拟器工具，来查找设计空间以及设计空间内适合常规使用的稳健区域。演示将以ICH Q14分析程序开发指南中的毒素中和生物测定为例进行说明。JMP中的预测分析器长期以来一直是可视化和优化模型的强大工具。预测分析器中新增的设计空间分析器和模拟器工具使其成为高质量产品和工艺创新的必备工具。
大家好，我叫劳拉·兰卡斯特，今天我来这里是为了和大家聊聊如何使用 JMP 设计空间分析器和模拟器来寻找最佳运行区域。我相信所有参加 JMP 探索峰会的与会者都渴望在创新方面取得卓越成就。你们中的许多人都在努力创新产品和工艺，而我们 JMP 开发人员则在努力开发能够加速和提升创新的软件。
由于快速创新的压力，这些新产品的制造工艺通常需要快速设计。我们需要使用软件来帮助我们设计、建模和分析数据，以便尽快实现生产高质量产品的目标。当我们生产的产品成熟可靠，且制造工艺稳定高效时，我们或许能够看到类似本页幻灯片中所示的“过程能力报告”这样的高质量结果。
这是来自一个药品生产流程的数据，该流程的批次99%都符合规格。然而，当我们刚开始研发一种新产品时，通常不能指望一开始就能取得如此优异的结果，尤其不能仅仅依靠运气。相反，我们更有可能在初期看到类似这张幻灯片所示的结果。
我们可能不知道如何生产高质量的产品，或者如何持续稳定地生产高质量产品。如果我们在设计、分析、建模和预测方面做得不够好，这种情况尤其如此。我们当然希望改进，因为目前有 33% 的时间产品不符合规格，就像这份报告里描述的那样。
值得庆幸的是，JMP 在预测分析器中新增了一项名为“设计空间分析器”的功能。它可以帮助我们以结构化且可重复的方式，快速地将混乱且效率低下的初始流程（如左侧所示）转化为稳定且高效的流程（如右侧所示）。接下来，我们将详细介绍这个过程。
新产品设计完成后，我们首先要明确为确保达到预期质量需要具备的质量特性。然后，我们会确定哪些质量特性需要在适当的限度或范围内，以确保产品质量。在制药行业，这些特性通常被称为关键质量属性，简称CQA。
在我们的例子中，有两个关键质量属性：收率（需大于 75%）和药物杂质（需小于 1.25%）。从这个例子中我们可以看出，一开始我们的能力非常有限。收率超标率高达 33%，杂质超标率也达到了 16.5%。我们一开始的表现并不理想。
为了确保生产出高质量的产品，我们需要考虑生产过程中哪些环节会影响最终产品的质量。我们需要进行实验研究，以确定哪些工艺参数对关键质量属性影响显著。这些重要的工艺参数，其变异性会影响关键质量属性，被称为关键工艺参数，简称CPP。
如果我们以明智的方式进行这些研究，那么确定关键工艺参数的数据也将为我们提供统计预测模型，该模型显示关键工艺参数与关键质量属性之间的数学关系。
下一步，我们将设计并开展一项实验研究，以确定关键工艺参数。实验完成后，我们将建立一个模型，该模型会将 pH 值、温度和供应商识别为对产品收率和杂质含量影响最大的因素。在本例中，pH 值、温度和供应商就是我们的关键工艺参数。
现在，由于我们设计实验时非常巧妙，能够识别关键工艺参数，因此我们利用这些结果来寻找输出的统计预测模型，即根据关键工艺参数判断的关键质量属性。
我们构建的预测模型是最小二乘响应面模型。此幻灯片展示了我们预测模型的预测分析器，我们可以利用它来可视化关键工艺参数和关键质量属性之间的数学关系。
现在，一旦我们有了预测模型，原则上我们就可以像使用水晶球一样，探索各种不同工艺参数设置下的不同结果。然后，我们可以找到pH值、温度和供应商的组合，使产品最有可能符合规格。
此幻灯片中的图表显示了工艺参数设置的散点图，这些参数设置已在初始合理范围内随机且均匀地变化。我们可以将这些模拟设置作为预测模型的输入，然后确定最终产品是否符合关键质量属性的规格。如果我们根据结果是否符合规格将点着色（绿色表示符合规格，红色表示不符合规格），则会得到类似这样的图表。
这张图表清晰地展示了工艺参数设置与产品质量之间的关系。现在，在查看了这些数据后，出于商业考虑，公司决定选择价格较低的供应商，因为这看起来合情合理，而且还能节省成本。
左侧图表显示的是仅考虑低价供应商时的散点图。我们可以清楚地看到参数设置能够生产出优质产品的区域（绿色区域）。右侧图表则表明，如果我们将 pH 值和温度保持在蓝色方框内，就能在大多数情况下生产出符合质量要求的产品，因此蓝色方框是我们的最佳操作区域。
现在，我们用来寻找最佳操作区域的模拟点是随机且均匀变化的。但我们知道，我们的 pH 值和温度过程实际上服从正态分布。事实上，我们的 pH 值和温度过程最初是按照左侧直方图所示的分布运行的，导致产品不合格的概率高达 36.4%，正如您在右侧散点图中看到的那样。
但是，如果我们能够调整目标值以及 pH 值和温度的变化范围，使之在我们之前找到的最佳操作区域（蓝色方框所示）的中心范围内运行，那么我们就能像散点图所示那样，99.9% 的情况下获得合格产品。请注意，我在左侧的直方图上设置了规格限制，以显示我们最佳操作区域的范围，从而突出我们为使参数在设计空间内居中和变化所做的努力，最终结果如图所示。
原来，寻找最佳运行区域的这种理念由来已久，最早由约瑟夫·朱兰于1992年发表在他的著作《朱兰论质量源于设计》中。他阐述了一种系统化的方法，将质量融入产品的整个生命周期，从设计阶段开始。
历史上，在许多制药行业必须遵守FDA或EMA等监管机构的国家，任何生产工艺参数的变更都需要获得批准。这对生产商和监管机构而言都耗时耗力。人们认识到，朱兰的理念可以用来确定安全操作区域，在此区域内，制药生产工艺可以有所变化而无需重新认证。
几年后，业界采纳了“质量源于设计”（Quality by Design，简称QBD）原则。2005年，国际人用药品注册技术协调会（ICH）开始发布相关指南。ICH Q8R2文件是讨论设计空间的主要文件。它正式将设计空间定义为材料属性和工艺参数的多维组合与相互作用，这些组合和相互作用已被证明能够确保质量。
该方法基于 Juran 的 QBD 理念，旨在将实验设计应用于此问题。JMP 是全球领先的实验设计与分析工具，而 JMP 中用于交互式模型可视化、探索和优化的最佳工具是 Profiler。现在，Profiler 内置了一项名为“设计空间分析器”的功能，可以帮助我们找到并优化流程的设计空间。
本次演讲中，我将使用一些来自制药行业的术语和例子，但同样的问题也存在于所有创新型行业中。无论工艺和产品类型如何，解决方案都是相同的。
现在我想演示一下如何使用 JMP 中的设计空间分析器来找到最佳操作区域或设计空间。我们已经在引言中讨论过这个例子了。简单回顾一下，在我们的药品生产示例中，我们有两个关键质量属性：收率和杂质。我们有三个关键工艺参数：pH 值、温度和供应商，并且我们决定只考虑价格最低的供应商，我们的目标是 99% 的时间都能生产出合格产品。
现在我们打开 JMP，看看如何使用设计空间分析器来找到该产品的设计空间或最佳工作区域。打开 JMP。现在我们已经进入 JMP，这是由 JMP 自定义设计平台创建的数据表。我们设计了实验，运行了实验，并将实验结果填充到关键质量属性列中，找到了预测模型，并且我已经将该预测模型的脚本保存到数据表中。
我还想指出，我已经将规格限制保存为关键质量属性列的列属性。您可以在这里看到。这一点很重要，因为设计空间分析器必须知道关键质量属性的规格限制才能运行。如果您不将它们添加为列属性，稍后系统会提示您添加。
接下来，我们运行预测模型脚本。它会运行我的模型。您可以看到，我的两个响应变量（或关键质量属性）都有得分最低的模型，并且它已打开预测分析器。希望大家都熟悉预测分析器。它是一个非常强大的工具，可以用来探索模型的各个方面，查看各因素之间的交互作用，并进行优化。
请注意，我还设置了在性能分析器上绘制规格限制。您可以看到良率的下限规格和杂质的上限规格。我将锁定价格最低的供应商，因为这是我们唯一考虑的供应商。现在，我们只查看价格最低供应商的响应曲面。
接下来，我们启用设计空间分析器。要启用它，请进入“预测分析器”菜单，向下滚动几步，您就会看到“设计空间分析器”。选择它后，它会在后台运行数千次随机均匀分布模拟，并在“预测分析器”下方生成此设计空间分析器。
首先我想指出的是，在右下角，您会注意到它确实导入了我之前设置的列属性中的规格限制。它还添加了一些来自我的模型的误差。这些误差是来自我的最小二乘模型的均方根误差，我们将使用它来为我的预测模型添加一些误差，我们始终建议这样做，因为我们的预测模型并非完美无缺。如果您认为这些误差不符合您的需求，您可以自行调整。但我们始终建议您在预测模型中添加一些误差。
查看设计空间分析器时，您可能会注意到它与您之前见过的分析器非常相似，但也有一些关键区别。首先，当您查看 Y 轴时，您会发现它显示的不是数字，而是“符合规格部分”，这是因为实际的数字位于右侧。这个“符合规格部分”非常重要。它表示两个关键质量属性（即两个响应）中符合规格的仿真点数量，目前为 38.79%。如果您想单独查看每个响应的符合规格值，可以在响应字段的右侧找到。
您可能还会注意到，每个单元格中不再只有一条曲线，而是两条曲线，这是因为我们需要找到每个因子或参数的下限和上限。这里有一个方便的图例来帮助我们理解这些曲线。蓝色曲线表示下限变化时的 InSpec 部分，红色曲线表示上限变化时的 InSpec 部分。
我们想要做的就是与这个分析器交互，增加我们的 InSpec 部分，从而找到真正能带来良好 InSpec 的设计空间。我们想要做的就是调整上下限。我们希望将它们调整到 InSpec 能够提升的方向上。例如，如果我调整 pH 值的下限，就会增加 InSpec 部分。我不想降低上限，因为那样会降低 InSpec 部分。
您可以通过多种方式进行交互：您可以移动标记，可以在单元格下方输入数值，也可以在这些字段中输入数值，或者使用“向内移动”和“向外移动”这两个按钮。这是我在设计空间分析器中最喜欢的交互方式。如果您单击“向内移动”按钮，它会找到使 InSpec 部分增幅最大的移动路径。它会寻找最陡峭的向上移动路径。
如果我点击它，你会注意到我的温度发生了变化，温度上限从 45 度降到了 43.5 度，而且我的 InSpec 部分增加了。你可能还会注意到这个体积部分，它显示我最初使用了 100% 的模拟数据，现在降到了 95%，因为我减少了一些初始设计空间。
如果我再次点击“向内移动”，温度上限会再次略微降低。我的 InSpec 值会上升。再点击一次。我的目标是使 InSpec 值达到 99%。在调整设计空间时，我喜欢使用“设计空间分析器”菜单中的几个选项。
我首先要用的选项是“创建并连接随机表”。它会创建一个新的随机数据表。我们来启用它。我打算使用默认值 10,000，我想给我的预测模型添加随机噪声。点击“确定”，它会创建一个新的随机数据表，其中，如果数据超出规格，则标记为红色；如果数据符合规格，则标记为绿色。对于我的两个关键质量属性，如果数据仍在设计空间内，则会被选中。
我喜欢查看表格中以脚本形式保存的这些图表。例如，运行散点图矩阵 Y，就能得到响应空间的散点图；运行散点图矩阵 X，就能得到因子空间的散点图。需要注意的是，这个供应商只进行了抖动处理，所以我将关闭抖动功能。实际上，我们只对左上角温度与 pH 值的散点图感兴趣。这个图表由于供应商限制而无法提供太多信息，因此我更关注的是温度与 pH 值的散点图。
我喜欢看这些图表。设置好之后，我正在调整设计空间。如果我继续点击“向内移动”，请注意设计空间（即阴影区域）在因子空间中是如何缩小的，以及不合格点的数量是如何减少的。我们来看看。如果您想看得更清楚，可以启用“连接隐藏模式”功能，该功能会完全隐藏当前设计空间之外的所有点。
如果我继续点击“向内移动”，看看能否在保持设计空间合理且可用的情况下达到 99%。我继续点击。看看我的红点是如何消失的。很好。现在我已经达到 99.59% 了。纵观我的所有图表，我认为这个设计空间应该是我能实现的。
接下来，我想把这个设计空间的中心点发送回预测分析器，我可以使用“发送中点到分析器”选项来实现这一点，这样我就可以看到这个中心点在响应曲面上的位置。有时，我还会启用期望值，看看找到设计空间中心点后，期望值会是什么样子。
还有一点非常重要，正如我们在引言中提到的，我认为我的 pH 值和温度参数实际上服从正态分布，而设计空间分析器模拟的却是均匀分布。好在设计空间分析器的菜单下有一个名为“向模拟器发送限制”的选项。选中该选项后，就可以启动模拟器和分析器，并将这些限制值发送回模拟器。
我将选择“正态分布，限值为 3 Sigma”。这样做会启动模拟器，将我的过程参数设置为正态分布，并尝试设置……它会将均值设置在设计空间的中心，并将标准差设置为……限值为 3 Sigma。如果我点击“确定”，模拟器会启动，并将 pH 值和温度设置为正常值。均值位于设计空间的中心，它实际上做的是将我的设计空间范围除以 6，使其达到 3 Sigma 的限值。
现在，如果我点击“模拟”按钮查看缺陷率，假设这些参数在设计空间内呈正态分布，结果看起来非常好。需要注意的是，我们仍然在预测模型中添加了随机误差。这看起来也很不错。我还喜欢在模拟器中使用“模拟到表格”选项，它会创建一个全新的数据表，其中我的工艺参数根据这些分布呈正态分布。我点击一下这个选项。
此表中自动创建了一个用于分布的脚本。运行该脚本后，我可以查看关键质量属性的分布情况，并生成能力报告，因为我在列属性中设置了规格限制。我可以快速看出，如果我的流程能够在设计空间的中心范围内运行，并达到 3 西格玛限制，那么我的流程将非常高效。我的两个关键质量属性的能力和不合格率都将非常理想。
关于设计空间分析器，我最后想指出一点：一旦找到满意的设计空间，在“保存 X 规格限值”下方有一个选项，可以将当前设计空间保存回数据表，作为关键工艺参数的列属性。例如，如果我点击该选项并返回原始设计表，可以看到 pH 值和温度的设计空间已保存为规格限值。我只需保存数据表，然后记住新的设计空间范围即可。
我们回到PPT。继续。刚才的例子比较简单明了，但我想向大家展示如何使用JMP处理更复杂的例子。不过，在讲解下一个例子之前，我想先谈谈药物研发中另一个应用QBD原则的领域，那就是分析程序开发。
分析程序开发是指采用基于科学和风险的方法来开发和维护分析测试方法在其整个生命周期内的适用性。ICH Q14 文件将质量设计框架应用于分析程序开发，并称之为增强型方法。该文件中的许多内容超出了本次演示的范围，但我将展示如何使用设计空间分析器来查找该文件中的一个重要概念——方法可操作设计区域（MODR）。
MODR（最优操作区域）是指满足分析程序性能标准并保证测量结果质量的分析程序参数范围的组合。此外，在已批准的MODR范围内进行操作无需向监管机构申报。我们可以将MODR视为设计空间或最优操作区域，并可以使用设计空间分析器来找到它。
我们可以将分析程序参数视为关键工艺参数，将分析程序性能标准视为关键质量属性，在接下来的演讲中，我将主要沿用这种说法。需要再次强调的是，这些概念和术语源自制药行业，但它们实际上可以广泛应用于其他领域。
让我们来看ICH Q14指南中的第二个例子，了解如何使用JMP和设计空间分析器来确定分析程序的MODR（最大可检测降解率）。本例中分析程序的目的是测定药物中抗TNF-α单克隆抗体的相对效价。效价测定应能检测到强制降解后效价的变化和/或偏移。
在继续讲解之前，我要感谢我的同事拜伦·温格德（Byron Wingerd），他根据指南文件创建了这个示例。这是文件中石川图的复刻版，展示了风险评估过程中考虑的分析程序特征。我们将在本示例中讨论的流程部分以紫色标出，分别是检测执行和细胞制备。
在本例中，我们希望使用四参数逻辑曲线模型来计算制剂的效价。左侧是分析程序参数，重点关注自制备和检测操作。这些是我们的关键工艺参数 (CPP)。这些参数在之前的研究中已经确定。右侧是分析程序性能标准，即剂量反应曲线的要求。这些是我们的关键质量属性 (CQA)，也就是我们的逻辑曲线标准。
接下来，我们使用 JMP 的自定义设计平台设计了一个实验，以 CQA 为响应，CPP 为因子。由于 CO₂ 浓度和培养温度实际上很难改变，因此我们需要使用自定义设计和 JMP 创建一个裂区实验。
然后我们进行了裂区实验，收集了八个连续稀释水平的结果，这些结果对于拟合四参数逻辑剂量反应曲线是必需的，因此这些是我们将用来拟合逻辑曲线的中间结果。
接下来，我们使用 JMP 的 Fit Curve 平台拟合四参数逻辑剂量反应曲线，然后收集参数和拟合诊断信息，这些信息即为我们的实验响应或关键质量属性。实验完成后，我们使用 JMP 的 Fit Model REML 平台为五个关键质量属性响应分别拟合混合模型。
现在我们有了预测模型，接下来要用设计空间分析器来确定这个分析过程的最佳工作区域，也就是MODR（修正工作区域）。我们再打开一次JMP。好了，清理一下。
这是我们创建裂区实验时，由自定义设计器生成的数据表。正如我之前提到的，我们运行了实验，并将实验结果填充到了关键质量属性列中。我已经再次将规格限值添加为列属性。我已经将混合模型保存为脚本。现在我们来运行一下。
这段脚本会运行。它会创建我们的预测模型，这是一个针对每个关键质量属性的混合模型，正如您在这里看到的。它已打开，并且分析器也已打开。我可以清楚地看到预测模型的响应曲面。我们再次打开设计空间分析器。现在，在这个例子中，我将通过删除一个零来减少模拟次数，以加快运行速度，这样我们就不会等待太久。如果我不删除零，则需要一分多钟，这不算太糟，但对于演示来说没有必要。
我们再次在分析器下方看到了设计空间分析器，我想再次指出，它从列属性中引入了我们的规格限制，并添加了我们模型中的均方根误差，我就先这样说了。我觉得这样挺好的。
我还想指出一点，根据这些初始因子范围，在最初使用我们100%的数据时，我们大约有70.61%符合规格。我可以看到，我们可能需要调整孵育时间和活菌染料的参数设置，至少在初期是这样。接下来，我将点击“向内移动”来调整设计空间。实际上，它正在移动孵育时间和活菌染料。我将继续点击。
我还可以启用生成随机表的功能，查看响应曲面的散点图。我打算为我的参数创建一个自定义散点图，这样我就不用看整个图了，因为整个图提供的信息太少。好了。继续点击“向内移动”，看看能不能达到 99%，同时还要保证设计空间范围合理。你可以看到设计空间正在缩小。继续点击“向内移动”，看看能不能达到 99%。
孵化时间越来越紧了。看看我能不能继续。我刚刚达到 99%。这就是设计空间的样子。我可以点击“连接隐藏模式”来更清楚地查看它。这是响应曲面散点图的样子。正如你所看到的，我的孵化时间确实很紧，但我认为我应该可以实现。我要把设计空间的中心点（中点）移回预测分析器，看看效果如何。看起来相当合理。我快速启用期望值，看看效果如何。
然后我再次认为我的工艺参数实际上是正态分布而非均匀分布。我将再次把参数限值发送到模拟器，限值为 3 Sigma。它会自动设置模拟器在 3 Sigma 正态分布的设计空间内运行。点击“模拟”后，我得到的缺陷率看起来相当不错。如果可以在该设计空间内运行，我还可以模拟生成表格，查看关键质量属性、分布和能力报告。
上渐近线看起来很不错，下渐近线稍逊一筹，但也还可以接受。其他部分看起来都还不错。下渐近线的质量可能是我最担心的。如果我对这个设计空间满意，我可以再次将它们保存到我的表格中。
我很快就会回到我的PPT幻灯片。我只想做个总结。预测分析器及其设计空间分析器和模拟器是加速创新高质量产品的必备工具。寻找设计空间或最佳运行区域的应用范围远不止制药行业，而是更加广泛。
即使在制药行业内部，寻找最佳操作区域的方法也可以应用于设计空间文档最初范围之外的领域。嗯……抱歉。正如我们在上一个例子中看到的，它也可以应用于分析工艺流程，并可用于寻找最佳操作区域，因此适用范围非常广泛。以上是我的参考文献，我再次感谢 Byron Wingerd 在那个例子中提供的帮助。非常感谢各位的参与。
