QbD(Quality by Design)는 제품에 품질을 내재화하는 체계적인 접근 방식입니다. JMP의 디자인 스페이스 프로파일러는 핵심 품질 속성(CQA)과 관련된 사양에 따라 정의된 품질을 보장하면서 생산 유연성을 유지하는 최적의 작동 영역을 결정하는 근본적인 QbD 문제를 해결하는 데 도움을 줍니다.
이 데모에서는 예측 프로파일러 내의 도구인 설계 공간 프로파일러와 시뮬레이터를 사용하여 일반적인 사용에 적합한 설계 공간과 설계 공간 내의 견고한 영역을 찾는 방법을 알아봅니다. ICH Q14 분석 절차 개발 가이드라인에 있는 독소 중화 생물학적 분석 예시를 사용합니다. JMP의 예측 프로파일러는 오랫동안 모델을 시각화하고 최적화하는 강력한 도구로 사용되어 왔습니다. 예측 프로파일러에 설계 공간 프로파일러와 시뮬레이터가 추가됨으로써 고품질 제품 및 공정 혁신을 위한 필수적인 도구가 되었습니다.
안녕하세요, 저는 로라 랭커스터입니다. 오늘 저는 JMP 디자인 스페이스 프로파일러 및 시뮬레이터를 사용하여 최적의 운영 영역을 찾는 방법에 대해 이야기하고자 합니다. JMP 디스커버리 서밋에 참석하시는 모든 분들이 혁신에 대한 강한 열정을 가지고 계시다고 확신합니다. 많은 분들이 새로운 제품과 프로세스를 개발하기 위해 열심히 노력하고 계시며, 저희 JMP 개발자들은 혁신을 가속화하고 향상시키는 소프트웨어를 만들기 위해 최선을 다하고 있습니다.
빠르게 혁신해야 한다는 압력 때문에 이러한 신제품의 제조 공정은 종종 신속하게 설계되어야 합니다. 우리는 고품질 제품을 최대한 빨리 생산한다는 목표를 달성하기 위해 설계, 모델링 및 데이터 분석을 지원하는 소프트웨어를 사용해야 합니다. 이미 검증되고 안정적이며 생산 능력이 뛰어난 제품을 생산할 경우, 이 슬라이드의 공정 능력 보고서와 같은 우수한 결과를 기대할 수 있습니다.
이 데이터는 배치별 품질 기준 충족률이 99%에 달하는 의약품 제조 공정의 결과입니다. 하지만 신제품 개발 초기에는 이처럼 뛰어난 결과를 기대하기 어렵습니다. 특히 운에 맡기는 경우는 더욱 드뭅니다. 오히려 초기에는 이 슬라이드와 같은 결과가 나타날 가능성이 더 높습니다.
우리는 고품질 제품을 생산하는 방법이나 그것을 일관되게 수행하는 방법을 모를 수도 있습니다. 특히 설계, 분석, 모델링 및 예측이 제대로 이루어지지 않는 경우 더욱 그렇습니다. 이 보고서에서처럼 33%나 규격 미달인 상황을 개선하는 것은 분명히 필요합니다.
다행히 JMP는 예측 프로파일러에 디자인 공간 프로파일러라는 기능을 추가했습니다. 이 기능을 사용하면 왼쪽 그림처럼 복잡하고 비효율적인 초기 프로세스에서 오른쪽 그림처럼 안정적이고 효율적인 프로세스로 체계적이고 반복 가능한 방식으로 빠르게 전환할 수 있습니다. 이제 이 과정이 어떻게 진행되는지 살펴보겠습니다.
새로운 제품을 설계한 후에는 원하는 품질을 보장하기 위해 달성해야 하는 품질 특성을 정의하는 것부터 시작합니다. 그런 다음 제품 품질을 보장하기 위해 적절한 한계 또는 범위 내에 있어야 하는 품질 특성을 식별합니다. 제약 업계에서는 이러한 특성을 흔히 핵심 품질 속성(CQA)이라고 부릅니다.
이 예시에서는 두 가지 중요한 품질 속성, 즉 75% 이상이어야 하는 수율과 1.25% 미만이어야 하는 약물 불순물을 고려해야 합니다. 이 예시에서 처음에는 상황이 상당히 좋지 않다는 것을 알 수 있습니다. 수율은 33%, 불순물은 16.5%나 기준치를 벗어났습니다. 처음에는 상황이 좋지 않습니다.
고품질 제품을 생산하려면 생산 공정 중 어떤 부분이 제품 결과에 영향을 미치는지 고려해야 합니다. 핵심 품질 특성에 큰 영향을 미치는 공정 변수를 파악하기 위해 실험 연구를 수행해야 합니다. 이러한 중요한 공정 변수는 변동성이 핵심 품질 특성에 영향을 미치며, 이를 핵심 공정 변수(CPP)라고 합니다.
우리가 이러한 연구를 현명하게 수행한다면, 핵심 공정 매개변수를 식별하는 데 사용된 데이터는 핵심 공정 매개변수와 핵심 품질 속성 간의 수학적 관계를 보여주는 통계적 예측 모델도 제공할 것입니다.
다음 단계는 핵심 공정 변수를 파악하기 위한 실험 연구를 설계하고 수행하는 것입니다. 실험이 완료되면 pH, 온도, 그리고 공급업체가 제품 수율과 불순물 함량에 큰 영향을 미친다는 것을 보여주는 모델을 구축합니다. 이 경우 pH, 온도, 그리고 공급업체가 핵심 공정 변수입니다.
이제 우리는 핵심 공정 변수를 식별하기 위한 실험 설계를 현명하게 했기 때문에, 그 결과를 활용하여 핵심 공정 변수 측면에서 핵심 품질 속성인 출력값에 대한 통계적 예측 모델을 찾았습니다.
우리가 구축한 예측 모델은 최소제곱법 반응 표면 모델입니다. 이 슬라이드는 예측 모델의 예측 프로파일러를 보여주는데, 이를 통해 주요 공정 변수와 핵심 품질 속성(CQA) 간의 수학적 관계를 시각화할 수 있습니다.
이제 예측 모델을 확보했으니, 원칙적으로는 마치 수정구슬을 이용해 다양한 공정 변수 설정에서 여러 가지 결과를 탐색할 수 있습니다. 그렇게 하면 pH, 온도, 공급업체의 조합을 통해 제품이 규격에 부합할 확률이 높은 결과를 얻을 수 있습니다.
이 슬라이드의 그래프는 초기 범위 내에서 무작위로 균일하게 변화시킨 공정 매개변수 설정값의 산점도를 보여줍니다. 이러한 시뮬레이션된 설정값을 예측 모델의 입력값으로 사용하여 최종 제품이 두 가지 주요 품질 속성 모두에서 규격에 부합하는지 여부를 판단할 수 있습니다. 결과가 규격에 부합하면 녹색, 규격을 벗어나면 빨간색으로 점을 색칠하면 다음과 같은 그래프가 됩니다.
이 그래프는 공정 매개변수 설정과 고품질 제품 생산 사이의 관계를 잘 보여줍니다. 이 데이터를 검토한 후, 회사는 사업상의 이유로 저렴한 공급업체를 선택하기로 결정했습니다. 저렴한 공급업체가 합리적인 선택으로 보이며, 비용 절감에도 도움이 될 것이기 때문입니다.
왼쪽 그래프는 저가 공급업체만 고려했을 때의 산점도입니다. 녹색 영역은 품질 좋은 제품을 생산할 수 있는 매개변수 설정값을 명확하게 보여줍니다. 오른쪽 그래프에서는 pH와 온도를 파란색 상자 안에 유지하면 대부분의 경우 품질 요구 사항을 충족하는 제품을 생산할 수 있음을 알 수 있습니다. 따라서 파란색 상자가 최적의 작동 영역입니다.
우리가 최적 작동 영역을 찾기 위해 사용한 시뮬레이션 지점들은 무작위로 균일하게 변화시켰습니다. 하지만 실제 pH와 온도 변화는 정규 분포를 따른다는 것을 알고 있습니다. 실제로, 초기에는 왼쪽 히스토그램과 같은 분포로 pH와 온도 변화를 적용하여 실험을 진행했는데, 그 결과 오른쪽 산점도에서 볼 수 있듯이 36.4%의 확률로 규격 미달 제품이 생산되었습니다.
하지만 pH와 온도 공정의 목표값과 변동 범위를 최적 작동 영역(앞서 찾은 파란색 상자)의 중심 내에서 조정할 수 있다면, 이 산점도에서 볼 수 있듯이 99.9%의 확률로 고품질 제품을 얻을 수 있습니다. 왼쪽 히스토그램에 규격 한계를 표시한 것은 최적 작동 영역의 범위를 보여주고 설계 공간 내에서 변동 범위를 조정하려는 노력을 강조하기 위한 것이며, 그 결과가 바로 이것입니다.
최적의 운영 영역을 찾는 이 아이디어는 오래전부터 존재해 왔으며, 조셉 주란이 1992년 저서 『주란의 품질 설계론(Juran on Quality by Design)』에서 처음 발표했습니다. 그는 설계 단계부터 시작하여 제품의 전체 수명 주기에 품질을 통합하는 체계적인 접근 방식에 대해 설명했습니다.
역사적으로 FDA나 EMA와 같은 규제 기관의 규정을 준수해야 하는 많은 국가에서 제약 업계는 생산 공정 설정을 변경하려면 승인을 받아야 했습니다. 이는 제조업체와 규제 기관 모두에게 비용과 시간이 많이 소요되는 일이었습니다. 주란의 아이디어는 재인증 없이도 제약 제조 공정을 변경할 수 있는 안전한 운영 영역을 결정하는 데 활용될 수 있다는 점이 인식되었습니다.
몇 년 후, 업계는 품질 설계(Quality by Design, QBD) 원칙을 채택했습니다. 2005년, 국제 의약품 규제 조화 회의(ICH)는 이러한 개념에 대한 가이드라인을 발표하기 시작했습니다. ICH Q8R2 문서는 설계 공간에 대해 논하는 주요 문서입니다. 이 문서는 설계 공간을 품질 보증을 제공하는 것으로 입증된 재료 속성과 공정 매개변수의 다차원적 조합 및 상호 작용으로 공식적으로 정의합니다.
이 접근 방식은 Juran의 QBD 아이디어를 기반으로 실험 설계법을 이 문제에 적용하는 방법을 제시합니다. JMP는 실험 설계 및 분석 분야에서 세계 최고의 도구이며, JMP에서 가장 효과적인 대화형 모델 시각화, 탐색 및 최적화 도구는 프로파일러입니다. 이 프로파일러에는 이제 프로세스에 대한 설계 공간을 찾고 최적화하는 데 도움이 되는 설계 공간 프로파일러라는 기능이 내장되어 있습니다.
이번 발표에서는 제약 산업의 용어와 사례를 일부 사용하겠지만, 동일한 문제가 모든 혁신 산업에 존재합니다. 해결책은 공정이나 제품의 종류와 관계없이 동일합니다.
이제 JMP의 디자인 스페이스 프로파일러를 사용하여 최적의 작동 영역 또는 디자인 스페이스를 찾는 방법을 보여드리겠습니다. 예시는 서론에서 이미 살펴보았습니다. 다시 한번 정리하자면, 의약품 제조 예시에서 우리는 수율과 불순물이라는 두 가지 중요한 품질 속성을 가지고 있었습니다. 또한 pH, 온도, 공급업체라는 세 가지 중요한 공정 변수가 있었고, 우리는 저렴한 공급업체만 고려하기로 했습니다. 우리의 목표는 99%의 확률로 고품질 제품을 생산하는 것입니다.
이제 JMP를 실행하여 디자인 스페이스 프로파일러를 통해 이 제품의 디자인 스페이스 또는 최적 작동 영역을 찾는 방법을 살펴보겠습니다. JMP를 실행해 보겠습니다. 지금 JMP에 접속했는데, 이 데이터 테이블은 JMP의 사용자 정의 디자인 플랫폼에서 생성된 것입니다. 실험을 설계하고 실행한 후, 주요 품질 속성 열에 실험 결과를 입력하고 예측 모델을 찾았습니다. 그리고 그 예측 모델의 스크립트를 데이터 테이블에 저장했습니다.
또한, 저는 이미 중요 품질 속성 열에 사양 한계를 열 속성으로 저장해 두었다는 점을 알려드리고 싶습니다. 여기에서 확인하실 수 있습니다. 이는 디자인 스페이스 프로파일러가 실행되려면 중요 품질 속성의 사양 한계를 알아야 하기 때문에 중요합니다. 사양 한계를 열 속성으로 추가하지 않으면 나중에 추가하라는 메시지가 표시됩니다.
이제 예측 모델 스크립트를 실행해 보겠습니다. 제 모델이 실행되는 것을 볼 수 있습니다. 두 가지 반응 변수 또는 핵심 품질 속성에 대해 최소 점수 모델이 표시되고, 예측 프로파일러를 사용할 수 있습니다. 여러분 모두 예측 프로파일러에 익숙하시리라 생각합니다. 모델의 다양한 측면을 탐색하고, 요인 간의 상호작용을 살펴보고, 최적화를 진행하는 데 매우 유용한 도구입니다.
프로파일러에 사양 한계치가 표시되도록 설정해 두었다는 점에 유의하세요. 수율에 대한 하한 사양 한계치와 불순물에 대한 상한 사양 한계치를 확인할 수 있습니다. 이제 저렴한 공급업체만 고려할 것이므로 해당 공급업체를 '저렴한' 공급업체로 고정하겠습니다. 이제 저렴한 공급업체에 대한 반응 표면만 살펴보겠습니다.
이제 디자인 공간 프로파일러를 활성화해 보겠습니다. 디자인 공간 프로파일러를 활성화하려면 예측 프로파일러 메뉴로 이동한 다음, 몇 칸 아래로 내려가면 디자인 공간 프로파일러가 있습니다. 이를 선택하면 백그라운드에서 수천 개의 무작위 균일 시뮬레이션이 실행되어 예측 프로파일러 아래에 디자인 공간 프로파일러가 표시됩니다.
먼저 오른쪽 하단을 보시면 제가 열 속성으로 설정했던 사양 제한값이 제대로 반영된 것을 확인할 수 있습니다. 또한 모델에서 발생한 오차도 추가되었는데, 이는 최소제곱법 모델의 평균 제곱근 오차(RMSE)입니다. 이 오차는 예측 모델에 추가될 예정이며, 예측 모델은 완벽하지 않기 때문에 오차를 추가하는 것을 항상 권장합니다. 필요에 따라 이 오차 값을 조정할 수도 있지만, 예측 모델에 오차를 추가하는 것은 언제나 권장 사항입니다.
디자인 스페이스 프로파일러를 보면 익숙한 프로파일러와 상당히 유사하지만 몇 가지 중요한 차이점이 있음을 알 수 있습니다. 먼저 Y축을 보면 숫자 대신 '규격 내 비율(InSpec Portion)'이라고 표시되어 있는데, 이는 실제 수치가 오른쪽에 있기 때문입니다. 이 '규격 내 비율'은 매우 중요한 수치입니다. 두 가지 핵심 품질 속성, 즉 두 가지 응답 모두에 대해 규격 내에 있는 시뮬레이션 포인트 수를 나타내며, 현재 38.79%입니다. 각 응답에 대한 개별적인 규격 내 값을 확인하려면 응답 필드 오른쪽에 있는 '규격 내 비율' 부분을 참조하십시오.
또 하나 눈에 띄는 차이점은 각 셀에 곡선이 하나만 있는 것이 아니라 두 개가 있다는 점입니다. 이는 각 요소 또는 매개변수에 대한 하한값과 상한값을 찾고 있기 때문입니다. 이 곡선들을 쉽게 이해할 수 있도록 범례가 여기에 있습니다. 파란색 곡선은 하한값이 변할 때의 InSpec 부분을 나타내고, 빨간색 곡선은 상한값이 변할 때의 InSpec 부분을 나타냅니다.
우리가 원하는 것은 이 프로파일러와 상호 작용하여 InSpec 비율을 높여 최적의 InSpec 값을 얻을 수 있는 설계 공간을 찾는 것입니다. 이를 위해 하한값과 상한값을 조정하여 InSpec 비율이 증가하는 방향으로 이동시키고자 합니다. 예를 들어 pH의 하한값을 변경하면 InSpec 비율이 증가합니다. 반대로 상한값을 낮추면 InSpec 비율이 감소하므로 그렇게 해서는 안 됩니다.
다양한 방법으로 상호 작용할 수 있습니다. 마커를 이동하거나, 셀 아래에 값을 입력하거나, 여기 있는 필드에 값을 입력하거나, 안쪽으로 이동하거나 바깥쪽으로 이동하는 두 개의 버튼을 사용할 수 있습니다. 저는 디자인 스페이스 프로파일러에서 이 두 가지 방법을 가장 선호합니다. 안쪽으로 이동 버튼을 클릭하면 InSpec Portion 값이 가장 크게 증가하는 이동 경로를 찾습니다. 즉, 가장 가파르게 상승하는 이동을 찾는 것입니다.
저 부분을 클릭해 보시면, 온도 상한값이 45도에서 43.5도로 내려가고 InSpec 부분이 증가한 것을 확인할 수 있습니다. 또한, Volume 부분을 보시면 처음에는 시뮬레이션 데이터를 모두 사용해서 100%로 시작했는데, 초기 설계 공간 일부를 줄여서 95%로 줄어든 것을 알 수 있습니다.
'내부로 이동'을 다시 클릭하면 온도 상한값이 다시 조금 내려갑니다. 그러면 InSpec 값이 올라갑니다. 다시 클릭하면, 제 목표는 InSpec을 99%까지 끌어올리는 것입니다. 이 작업을 하는 동안, 설계 공간을 조정하면서 유용하게 사용할 수 있는 몇 가지 옵션이 설계 공간 프로파일러 메뉴에 있습니다.
제가 가장 먼저 사용하는 옵션은 '랜덤 테이블 생성 및 연결'입니다. 이 기능은 무작위 데이터로 구성된 새 테이블을 생성합니다. 한번 켜 보겠습니다. 기본값인 10,000개를 그대로 사용하겠습니다. 예측 모델에 랜덤 노이즈를 추가하고 싶기 때문입니다. '확인'을 클릭하면 새로운 랜덤 데이터 테이블이 생성됩니다. 이 테이블에서 두 가지 주요 품질 속성 모두에 대해 사양 범위를 벗어나면 빨간색으로, 사양 범위 내에 있으면 초록색으로 표시되고, 설계 범위 내에 있으면 선택된 상태가 됩니다.
저는 이 표에 스크립트로 저장된 그래프들을 살펴보는 것을 좋아합니다. 예를 들어 `scatter plot matrix Y`를 실행하면 반응 공간의 산점도를 얻을 수 있고, `scatter plot matrix X`를 실행하면 요인 공간의 산점도를 얻을 수 있습니다. 참고로 이 벤더는 지터(jitter) 기능만 제공하므로 지터를 끄겠습니다. 사실 우리는 온도와 pH의 관계를 나타내는 왼쪽 상단의 산점도에만 관심이 있습니다. 이 그래프는 저렴한 가격으로 벤더에 묶여 있어서 그다지 많은 정보를 제공하지 않으므로, 제가 관심 있는 부분은 바로 이 왼쪽 상단의 그래프입니다.
저는 이런 그래프를 보는 걸 좋아합니다. 이렇게 설정해 놓고 디자인 공간을 조정해 볼게요. '내부로 이동'을 계속 클릭하면 음영 처리된 영역인 디자인 공간이 요인 공간에서 줄어들고 규격 외 점의 수도 줄어드는 것을 볼 수 있습니다. 더 자세히 보고 싶으면 '연결 숨김 모드' 기능을 켜서 현재 디자인 공간 밖에 있는 점들을 완전히 숨길 수도 있습니다.
'안쪽으로 이동' 버튼을 계속 클릭하면, 제가 보기에 적절해 보이는 디자인 공간을 유지하면서 99%까지 도달할 수 있는지 확인해 보겠습니다. 계속 클릭해 볼게요. 빨간색 점들이 사라지는 걸 봅시다. 좋아요. 이제 99.59%에 도달했습니다. 모든 그래프를 보니 이 디자인 공간은 제가 달성할 수 있을 것 같네요.
다음으로 제가 좋아하는 작업은 이 설계 공간의 중심을 예측 프로파일러로 보내는 것입니다. '중간점을 프로파일러로 보내기' 옵션을 사용하면 응답 표면에서 중심이 어디에 있는지 확인할 수 있습니다. 때로는 설계 공간의 중심을 찾았을 때 어떤 모습인지 보기 위해 선호도 표시 기능을 켜기도 합니다.
또 하나 정말 중요한 점은, 서두에서 언급했듯이 제 pH와 온도 매개변수는 실제로 정규 분포를 따르는 반면, 디자인 스페이스 프로파일러는 균일 분포를 기반으로 시뮬레이션을 수행한다는 것입니다. 다행히 디자인 스페이스 프로파일러 메뉴에 "시뮬레이터로 제한값 전송"이라는 옵션이 있습니다. 이 옵션을 선택하면 시뮬레이터를 활성화하고 프로파일러를 실행한 다음 이러한 제한값을 시뮬레이터로 다시 전송하는 몇 가지 옵션이 나타납니다.
저는 '3시그마 한계를 적용한 정규 분포'를 선택하겠습니다. 이렇게 하면 시뮬레이터가 실행되고, 공정 변수가 정규 분포를 따르게 되며, 평균은 설계 공간의 중심에, 표준 편차는 3시그마 한계로 설정됩니다. '확인'을 클릭하면 시뮬레이터가 실행되고 pH와 온도는 정규 분포로 설정됩니다. 평균은 설계 공간의 중심에 위치하게 되며, 기본적으로 설계 공간의 범위를 6으로 나누어 3시그마 한계로 작동하도록 조정하는 것입니다.
이제 시뮬레이션을 클릭하여 불량률이 어떻게 나오는지 확인해 보겠습니다. 설계 공간 내에서 불량률이 정규 분포를 따른다고 가정하면 결과가 매우 좋습니다. 참고로, 예측 모델에 여전히 무작위 오차가 추가되어 있습니다. 결과는 아주 만족스럽습니다. 저는 시뮬레이터에서 '표로 시뮬레이션' 옵션도 자주 사용하는데, 이 옵션을 사용하면 공정 매개변수가 이러한 분포에 따라 정규 분포를 따르는 새로운 데이터 테이블이 생성됩니다. 이 옵션을 클릭하겠습니다.
이 표에는 배포를 위한 스크립트가 자동으로 생성됩니다. 이 스크립트를 실행하면 주요 품질 속성의 분포를 확인할 수 있고, 속성 열에 사양 한계가 설정되어 있으므로 공정 능력 보고서도 제공됩니다. 이를 통해 공정을 설계 공간의 중심, 즉 3시그마 한계 내에서 운영할 수 있다면 매우 우수한 공정 능력을 확보할 수 있다는 것을 빠르게 알 수 있습니다. 두 가지 주요 품질 속성 모두에서 매우 낮은 공정 능력과 불량률을 달성할 수 있을 것입니다.
마지막으로 디자인 스페이스 프로파일러에 대해 한 가지 더 말씀드리고 싶은 점은, 만족스러운 디자인 스페이스를 찾은 후 'X 사양 한계 저장' 옵션을 통해 현재 디자인 스페이스를 주요 공정 변수에 대한 열 속성으로 데이터 테이블에 저장할 수 있다는 것입니다. 예를 들어, 이 옵션을 클릭하고 원래 디자인 테이블로 돌아가면 pH와 온도에 대해 해당 디자인 스페이스가 사양 한계로 저장된 것을 확인할 수 있습니다. 데이터 테이블을 저장해 두면 새로운 디자인 스페이스 범위를 기억해 둘 수 있습니다.
자, 다시 파워포인트로 돌아가서 계속해 주세요. 방금 보신 예시는 비교적 간단하고 명확했지만, JMP를 활용하면 더 복잡한 예시도 다룰 수 있다는 것을 보여드리고 싶습니다. 다음 예시로 넘어가기 전에, 최근 QBD 원칙이 적용된 또 다른 제약 개발 분야인 분석 절차 개발에 대해 이야기해 보겠습니다.
분석 절차 개발은 분석 시험 방법의 수명 주기 동안 적합성을 개발하고 유지하기 위한 과학적이고 위험 기반적인 접근 방식을 의미합니다. ICH Q14 문서는 QBD 프레임워크를 분석 절차 개발에 적용하여 이를 향상된 접근 방식이라고 부릅니다. 해당 문서의 많은 부분이 이 발표의 범위를 벗어나지만, 디자인 스페이스 프로파일러를 사용하여 해당 문서의 중요한 개념인 방법 운용 설계 영역(MODR)을 찾는 방법을 보여드리겠습니다.
MODR(최적 작동 영역)은 분석 절차 성능 기준을 충족하고 측정 결과의 품질을 보장하는 분석 절차 매개변수 범위의 조합으로 정의됩니다. 또한 승인된 MODR 내에서 변경하는 것은 규제 기관에 신고할 필요가 없습니다. MODR은 설계 공간 또는 최적 작동 영역으로 생각할 수 있으며, 설계 공간 프로파일러를 사용하여 이를 찾을 수 있습니다.
분석 절차 매개변수를 중요 공정 매개변수로, 분석 절차 성능 기준을 중요 품질 속성으로 생각할 수 있으며, 앞으로의 발표에서도 주로 이러한 용어를 사용하겠습니다. 다시 한번 말씀드리지만, 이러한 개념과 용어는 제약 업계에서 유래했지만 훨씬 더 광범위하게 적용될 수 있습니다.
ICH Q14 가이드라인의 두 번째 예시를 통해 JMP와 Design Space Profiler를 사용하여 분석 절차에 대한 MODR을 찾는 방법을 살펴보겠습니다. 이 예시에서 분석 절차의 목적은 약물에 포함된 항-TNF-알파 단클론 항체의 상대적 효능을 측정하는 것입니다. 효능 분석은 강제 분해 시 효능의 변화 및/또는 변동을 감지할 수 있어야 합니다.
본론으로 넘어가기 전에, 가이드라인 문서에서 이 예시를 만들어 준 동료 바이런 윙거드에게 감사를 표하고 싶습니다. 이것은 문서에 있는 이시카와 도표를 재현한 것으로, 위험 평가 과정에서 고려된 분석 절차의 특징들을 보여줍니다. 이 예시에서 살펴볼 부분은 보라색으로 표시되어 있는데, 바로 분석 실행과 세포 준비 단계입니다.
이 예시에서는 4개 매개변수 로지스틱 곡선 모델을 사용하여 제제의 효능을 계산하고자 합니다. 왼쪽에는 분석 절차 매개변수가 있으며, 특히 자체 준비 및 분석 실행에 중점을 둡니다. 이는 핵심 공정 매개변수(CPP)이며, 이전 연구에서 이미 알려진 값입니다. 오른쪽에는 용량-반응 곡선에 필요한 분석 절차 성능 기준이 있습니다. 이는 핵심 품질 속성(CQA)이므로, 로지스틱 곡선 기준에 해당합니다.
다음으로, CQA를 반응변수로, CPP를 요인으로 하여 JMP의 사용자 정의 설계 플랫폼을 사용하여 실험을 설계했습니다. CO₂ 농도와 배양 온도는 실험에서 변경하기 어려운 요인이었기 때문에, 사용자 정의 설계와 JMP를 이용하여 분할 플롯 실험을 설계해야 했습니다.
우리는 분할 플롯 실험을 수행하고 8단계 연속 희석 수준에서 결과를 수집했습니다. 이 결과는 4개 매개변수 로지스틱 용량 반응 곡선을 맞추는 데 필요하므로, 이러한 결과는 로지스틱 곡선을 맞추는 데 사용할 중간 결과입니다.
다음으로, JMP의 Fit Curve 플랫폼을 사용하여 4개 매개변수 로지스틱 용량 반응 곡선을 적합시키고, 실험 반응 또는 주요 품질 속성인 매개변수와 적합 진단 결과를 수집했습니다. 실험이 완료되면 JMP의 Fit Model REML 플랫폼을 사용하여 5가지 주요 품질 속성 반응 각각에 대한 혼합 모델을 적합시켰습니다.
이제 예측 모델이 있으니, 설계 공간 프로파일러를 사용하여 이 분석 절차에 대한 최적 작동 영역(MODR)을 결정하겠습니다. 다시 JMP를 실행해 보겠습니다. 좋습니다. 정리 중입니다.
이 데이터 테이블은 분할 플롯 실험을 설계할 때 사용자 지정 디자이너가 생성한 것입니다. 앞서 말씀드린 대로 실험을 실행하고 그 결과를 주요 품질 속성 열에 입력했습니다. 규격 한계값도 열 속성으로 다시 추가했습니다. 혼합 모델을 스크립트로 저장했으니 이제 실행해 보겠습니다.
이 스크립트가 실행됩니다. 보시는 것처럼 각 주요 품질 속성에 대한 혼합 모델인 예측 모델이 생성됩니다. 프로파일러가 열려 있는 것을 볼 수 있습니다. 예측 모델의 반응 표면을 명확하게 확인할 수 있습니다. 다시 한번 디자인 공간 프로파일러를 켜 보겠습니다. 이 예시에서는 실행 속도를 높이기 위해 0을 하나 삭제하여 시뮬레이션 시간을 단축하겠습니다. 0을 삭제하지 않으면 1분 정도 걸리는데, 나쁘지는 않지만 프레젠테이션에는 불필요합니다.
다시 한번, 프로파일러 바로 아래에 디자인 스페이스 프로파일러가 표시됩니다. 여기서 다시 한번 말씀드리지만, 이 프로파일러는 열 속성에서 가져온 사양 한계를 불러오고 모델의 평균 제곱근 오차를 추가합니다. 이 부분은 그대로 두겠습니다. 괜찮아 보입니다.
또 하나 말씀드리고 싶은 것은, 초기 요인 범위가 주어졌을 때, 즉 모든 데이터를 100% 사용했을 때, 약 70.61%가 규격 범위 내에 있다는 것입니다. 배양 시간과 생존율 염색 시약의 설정을 조정해야 할 것 같습니다. 적어도 처음에는 말이죠. 이제 '내부로 이동'을 클릭해서 설계 공간을 조정해 보겠습니다. 배양 시간과 생존율 염색 시약이 이동하고 있네요. 계속 클릭해 보겠습니다.
랜덤 테이블 연결 기능을 켜고 반응 표면의 산점도를 살펴볼 수도 있습니다. 전체 그래프는 아무런 정보도 제공하지 않으므로 매개변수에 대한 사용자 지정 산점도를 만들겠습니다. 좋습니다. '안쪽으로 이동'을 계속 클릭하여 적절한 설계 공간 영역을 유지하면서 99%까지 도달할 수 있는지 확인해 보겠습니다. 설계 공간이 줄어드는 것을 볼 수 있습니다. '안쪽으로 이동'을 계속 클릭하여 99%까지 도달할 수 있는지 확인해 보겠습니다.
배양 시간이 얼마 남지 않았네요. 계속 진행할 수 있을지 봅시다. 방금 99%를 달성했습니다. 이게 설계 공간의 모습입니다. 연결 숨기기 모드를 켜서 좀 더 명확하게 볼 수 있습니다. 이게 반응 표면 산점도입니다. 보시다시피 배양 시간이 상당히 촉박하지만, 아마도 달성할 수 있을 것 같습니다. 설계 공간의 중심, 즉 중간점을 다시 예측 프로파일러로 이동해서 어떻게 보이는지 확인해 보겠습니다. 꽤 괜찮아 보이네요. 이제 선호도 분석을 켜서 어떻게 보이는지 확인해 보겠습니다.
다시 한번, 제 생각에는 공정 매개변수들이 균일 분포가 아니라 정규 분포를 따르는 것 같습니다. 다시 한번, 3시그마 한계값을 설정하여 시뮬레이터에 입력하겠습니다. 그러면 시뮬레이터가 자동으로 3시그마의 정규 분포를 가정한 설계 공간 내에서 실행되도록 설정됩니다. 시뮬레이션을 클릭하면 상당히 양호한 불량률을 얻을 수 있습니다. 또한, 해당 설계 공간 내에서 실행이 가능하다면 표로 시뮬레이션 결과를 출력하여 주요 품질 특성, 분포, 그리고 공정 능력 보고서를 확인할 수 있습니다.
상단 점근선은 정말 좋아 보이고, 하단 점근선은 그만큼 좋지는 않지만 그렇다고 끔찍한 것도 아닙니다. 나머지는 다 괜찮아 보입니다. 하단 점근선의 품질이 가장 걱정됩니다. 이 디자인 공간이 마음에 들면 다시 테이블로 저장해 둘 수 있습니다.
잠시 후 다시 파워포인트 슬라이드로 돌아가겠습니다. 마지막으로 몇 가지 결론적인 말씀을 드리고 싶습니다. 디자인 스페이스 프로파일러와 시뮬레이터를 포함한 예측 프로파일러는 고품질 제품을 더 빠르게 혁신하는 데 필수적인 도구입니다. 디자인 스페이스 또는 최적 작동 영역을 찾는 것은 제약 산업뿐만 아니라 훨씬 더 광범위한 분야에 적용될 수 있습니다.
제약 산업 내에서도 최적 작동 영역을 찾는 것은 원래 설계 공간 문서의 범위를 넘어 적용될 수 있습니다. 음, 죄송합니다. 지난 예시에서 보았듯이 분석 공정 절차에도 적용할 수 있고, 최적 작동 영역(MODR)을 찾는 데에도 사용할 수 있으므로 적용 범위가 매우 넓습니다. 이것이 제가 참고한 자료이며, 예시 작성에 도움을 주신 바이런 윙거드 씨께 다시 한번 감사드립니다. 참석해 주셔서 대단히 감사합니다.
